甲状腺機能正常症候群

甲状腺機能正常症候群（ESS ）は、甲状腺刺激ホルモンフィードバック制御の適応または調節不全の状態であり^[1] 、T3および/またはT4のレベルが異常であるが、甲状腺は機能不全ではないように見える。この状態は、視床下部-下垂体-甲状腺フィードバック制御の恒常性反応、恒常性異常、薬物干渉、および重篤な疾患における検査特性の障害によって生じる可能性がある。

この疾患の典型的な表現型は、飢餓、重篤な病気、または集中治療室の患者によく見られます。同様の内分泌表現型は、胎児期や冬眠中の哺乳類でも観察されています。^[2]非甲状腺疾患症候群で最も一般的なホルモンパターンは、総T3と遊離T3が低く、rT3が上昇し、T4とTSHのレベルが正常ですが、より重篤な病気や慢性の病気ではT4とTSHの抑制が起こることがあります。^[3]この典型的なパターンは、タイプ1のアロスタティック負荷、つまりエネルギー、酸素、グルタチオンの不足から生じるストレス反応によって生じます。^[2]

妊娠、肥満、持久力トレーニング、精神疾患など、いくつかの生理学的および病理学的状態では、主に逆のホルモンパターンを示す代替表現型が見られます。これは通常、高T3症候群、甲状腺ホルモンの血漿タンパク質結合の増加、および恒常性システムの設定値の上昇に関連しています。これは、タイプ2のアロスタティック負荷に対する反応を表しています。^[2]

古典的な甲状腺機能正常症候群の原因には、肺炎、絶食、飢餓、神経性食欲不振症、敗血症、外傷、^[4] 人工心肺、悪性腫瘍、ストレス、心不全、低体温、心筋梗塞、腎不全、肝硬変、糖尿病性ケトアシドーシス、^[1]手術、感染症、脳損傷、ショック、癌、^[5] HIVなど、多くの急性および慢性疾患が含まれます。^[6]

病院外では、甲状腺機能正常症候群（非甲状腺疾患症候群 - NTIS）は、炎症性腸疾患^[7] 、慢性疲労症候群^[8]、自己免疫疾患^[5]などの一連の慢性疾患と密接に関連していると考えられています。

さらに、NTIS様表現型は、大うつ病性障害^[5]や過剰運動^[2]にも現れる可能性がある。

重篤な病気では、さまざまな脱ヨウ素酵素の活性が変化する。視床下部レベルでの体液および神経入力は、甲状腺恒常性の設定点を調整する可能性がある。これは、重篤な病気、腫瘍、尿毒症、飢餓における甲状腺恒常性の中核要素（TACITUS）の病因に重要な役割を果たす可能性がある。^[9]さらに、病気と薬剤（サリチル酸塩やヘパリンなど）の両方が甲状腺ホルモンの血漿タンパク質結合を阻害し、総ホルモンレベルの低下をもたらす可能性があるが、遊離ホルモン濃度は一時的に上昇する可能性がある。^[要出典]

甲状腺機能正常症候群は、おそらくアロスタティック反応と病的反応および薬物干渉の重複を表している。 ^[2] アロスタティック過負荷は、消耗症候群および粘液水腫性昏睡を引き起こす可能性がある。一方、甲状腺機能亢進症は、甲状腺中毒症の状況で生物がNTISを発症できないアロスタティック不全を表している。^[2]

3 つの主要な脱ヨウ素酵素が甲状腺ホルモンの変換と分解に関与しています。タイプ 1 (D1) は T4 を脱ヨウ素化して生物学的に活性な T3 にするとともに、ホルモン的に不活性でおそらく阻害性の rT3 も作ります。 ^{[3] [5]}タイプ 2 (D2) は T4 を T3 に変換し、rT3 を分解します。D3 は T4 から rT3 を生成し、T3 を分解します。D2 と D3 のバランスは、全体的な T3/rT3 バランスにとって重要です。^{[5] [10]}

NTISでは、これらの脱ヨウ素酵素の濃度が変化しますが、NTISが末梢組織における原因か結果かは不明です。いくつかの研究では、甲状腺ホルモン濃度の変化は脱ヨウ素酵素活性の変化の前に発生しました。^[5]通常、末梢D1とD2はダウンレギュレーションされ、末梢D3はアップレギュレーションされます。これは、T4の低下とrT3の増加に関連しています。^{[3] [5]}

視床下部の甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）ニューロンは、体のエネルギー状態に関する全体的な信号を統合します。これらのニューロンは、レプチン、α-MSH、カテコールアミンなどの信号によって刺激され、グルココルチコイド、神経ペプチドY、アグーチ関連ペプチドによって抑制されます。^[2]

重篤な疾患では、炎症により視床下部室傍核（PVN）のタニサイトD2が増加し、局所組織甲状腺機能亢進症につながります。中枢D3が減少することもあります。^{[3] [5]これにより}HPT軸に負のフィードバックが生じ、PVNでのTRH遺伝子発現が低下します。これは、末梢甲状腺機能低下症にもかかわらずTSHが低いという一般的なNTIS表現型によって例示されます。^{[3] [5] [10] [2]}

病気は炎症を引き起こす可能性があり、炎症には多くの場合、TNFα、IL-1、IL-6などのサイトカインの増加が伴います。サイトカインはNTISに関与しています。^{[10] [3]} IL-1βは肝臓のD1を低下させることが示されています。 ^[10]また、甲状腺ホルモン受容体（THR）レベルも低下させます。IL-6とTNFαはD1を下方制御し、TSHを抑制し、fT3と負の相関関係にあり、rT3と正の相関関係にあります。^[3] NF-κBもD1を阻害し、甲状腺受容体αとβの発現を低下させます。^[3] IFNγは甲状腺とTgの放出を阻害し、TSH受容体の上方制御も阻害します。^[11]

慢性肝不全および腎不全では、THR発現の増加が起こります。対照的に、敗血症や外傷などの急性疾患では、THR発現の減少が起こります。^[5]

NTIS中は、 MCT8やMCT10などの甲状腺ホルモントランスポーターの濃度に変化が生じますが、そのレベルが増加するか減少するかは研究によって異なります。濃度の変化はNTISの原因ではなく結果であると考えられています。ウサギの研究では、甲状腺ホルモンを投与するとトランスポーターの発現が正常化することが示されました。^[5]

バイパス手術後には甲状腺ホルモン結合グロブリン（TBG）が減少し、慢性疾患では甲状腺ホルモンとの親和性が低い、効果の低いTBGが合成されます。その結果、結合甲状腺ホルモンの量が減り、甲状腺ホルモンの総測定値が減少します。甲状腺ホルモンの総量の減少は、遊離ホルモンレベルの変化よりも重篤な場合があります。^[5]

病院で一般的に投与されるドーパミンとコルチコステロイドは、TSHを抑制し、T4からT3への変換を抑制することができます。 ^{[3] [5]}エストロゲン、避妊薬、サリチル酸塩、フェニトインなどの他の薬剤は、TBGとTHの結合を変化させ、TH濃度を変化させます。^[3]さらに、リチウムは甲状腺機能を破壊し、^[2]甲状腺刺激性内分泌かく乱物質はHPT軸を下方制御する可能性があります。^[2]

断食は炎症や重篤な病気に対する一般的な反応です。もともと、栄養失調によるセレン欠乏がD1触媒活性を低下させると考えられていましたが、この理論はNTISの原因としては支持されていません。 ^{[3] [5]}

断食の結果として生じるNTISは、エネルギー消費を減らす健康的で適応的なメカニズムとみなすことができます。^[10]健康で甲状腺機能が正常な人が断食すると、T3が減少し、rT3が上昇しますが、TSHは通常変化しません。^{[3] [5] [10]}適度な体重減少でもT3は低下します。^[2]

これは主にレプチン（満足ホルモン）の減少によるものと考えられます。レプチンレベルの低下は視床下部TRHニューロンのダウンレギュレーションを引き起こし、TSHの減少を引き起こします。^{[5] [10]}絶食中の動物にレプチンを投与すると、NTIS症状が改善し、甲状腺ホルモン濃度が回復します。^[5]肥満の場合、レプチンの増加によりTSHとT3が増加し、rT3が低下します。これはおそらく、エネルギー消費量を増やして体重をセットポイントに戻そうとする試みです。^[2]

空腹に関連する他のシグナルも HPT 軸に影響します。食後に上昇するインスリンと胆汁酸はD2 活性の増加につながり、 ^[2]そのため T3 が増加し、rT3 が減少します。レプチンが低下するとNPYとAGRP (食欲に関連) が増加し、TRH 遺伝子の発現が抑制されます。この効果はグレリン(空腹ホルモン) によって強化されます。^{[5 ]} α-MSH はPVN で TRH 遺伝子の発現を刺激します。これはレプチンによって強化され、レプチンが低下すると抑制されます。α-MSH は AGRP によっても拮抗されます。^[5]

抗NTIS表現型は、いくつかの状況で観察され、TSH、T3、T4は一般的に抑制されるのではなく上昇します。これは、妊娠、肥満、寒冷適応、高地滞在、持久力運動、急性精神病、心的外傷後ストレス障害の際に発生する可能性があります。^{[2] [12]}

新しい理論によれば、^{[2]タイプ2アロスタシスにおけるTSHと甲状腺ホルモンの濃度上昇は、ストレスに反応して}扁桃体基底外側部と視床下部室傍核におけるTRH発現の増加から生じるフィードバックループの設定点の上方制御によって生じる。 [ ^{13] [14]}

甲状腺癌における高T3症候群は、2型アロスタシスではなく、自律的な甲状腺ホルモン分泌または癌細胞における2型脱ヨウ素酵素の過剰発現によって生じる可能性がある。 ^{[15] [16] [17] [18]}

ストレスはTSHを抑制し、^[5]精神疾患では甲状腺ホルモンレベルの変化が生じる可能性がある。大うつ病性障害では、T3の減少とrT3の上昇を伴うNTIS様表現型が観察される可能性がある。T4が上昇する可能性があり、TSHは通常正常であるが、TSHの正常な概日リズムが乱れる可能性がある。^[2] 双極性障害1型とPTSDは、HPT軸の上方制御とT3の上昇を伴う抗NTIS表現型の例として挙げられる。これは急性統合失調症エピソード中にも発生する可能性がある。 ^[2]

運動後、TSH、T4、T3が一時的に増加しますが、これは脱水症状による血中濃度の上昇によるものと考えられています。^[2]休息後、この効果は正常化します。長期にわたる激しい負荷の後、甲状腺ホルモンのレベルは低下します。^{[2]これは、軍事訓練環境などの}栄養不足や睡眠不足などの他のストレス要因によって悪化します。持久力運動中、疲労困憊する前に、予想されるエネルギー需要の増加（タイプ2アロスタティック負荷）により、甲状腺ホルモンレベルの上昇が起こる可能性があります。^[2]

寒冷暴露や高地滞在は、期間やその他の境界条件（ストレスがエネルギー不足と関連しているかどうかを決定する）に応じて、タイプ1またはタイプ2の表現型につながる可能性があります。^{[12] [19]}

罹患患者は、病気の範囲と段階に応じて、TSHが正常、低、またはわずかに上昇する場合があります。総T4およびT3レベルは、結合タンパク質の異常および薬剤によって変化する可能性があります。逆T3レベルは通常上昇し、FT3は低下します。FT4レベルは、重度の病気の間に正常値未満になる前に、一時的に上昇することがあります。それに応じて、大部分の症例で、末梢脱ヨウ素酵素の計算された合計活性（SPINA-GD）は低下します。^{[7] [20] [21] [22]}一般に、遊離T3レベルが低下し、より重度の病気では遊離T4が低下します。いくつかの研究では、NTISで活性甲状腺ホルモンである3,5-T2の濃度が上昇したと報告されています。 ^{[22] [23]} 3,5-T2レベルは、甲状腺機能正常症候群の患者における rT3（逆T3）の濃度と相関することも観察されています^{[22] 。}

NTIS は複雑な内分泌適応過程の要素であるため、罹患患者は高プロラクチン血症や、コルチコステロイド（特にコルチゾール）および成長ホルモンの上昇を示すこともある。^[要出典] NTIS は、病院では他の甲状腺機能障害と区別するのが難しい場合がある。NTIS と原発性甲状腺機能低下症はどちらも、fT3 と fT4 が減少し、TSH が上昇している可能性がある（NTIS の回復期の病院ではよくあることだ）。^[2]この治療にチロキシンを処方すると、生涯にわたる甲状腺の過剰治療につながる可能性がある。^[2]

TSHの低下と一時的なfT4の上昇により、甲状腺機能亢進症が疑われることがあります。場合によっては、病院の集中治療室で一般的に行われている甲状腺超音波検査によって、NTISと区別することができます。^[2]

NTISは中枢性下垂体機能低下症と似ており、どちらもTSHと甲状腺ホルモンのレベルが低下することが多い。^[2]

NTISが生理的ストレスに対する適応メカニズムなのか不適応メカニズムなのかについては議論が続いている。^{[3] [5] [10]}一部の情報源によると、NTISは急性期の反応としては有益だが、病気の慢性期には有害だという。^[2] NTISの治療法の可能性を検討した試験はいくつかあるが、一貫性がなく、一部矛盾する結果が得られた。これは調査対象集団の異質性と、NTISの一貫した定義の欠如によるものと考えられる。^[24]

外因性T3およびT4の投与はさまざまな結果をもたらしますが^{[3] [10]}、全体的には健康状態の改善をもたらさないようです。^{[5]しかし、慢性疾患の患者にTRHを投与すると、甲状腺レベルが正常化し、}異化機能が改善されるようです。^[5]

NTISが病気に対する通常の絶食反応によって引き起こされる場合、早期の経腸栄養は甲状腺ホルモン（TSH、T3、T4、rT3）レベルの変化を緩和することが示されていますが、遅い経腸栄養はそれを悪化させます。^[10]しかし、ある研究では、遅い経腸栄養は合併症を減らし、回復を早めました。^[10]

1968年、アスリートのT4半減期が短縮していることが発見されました。これは、甲状腺や下垂体の機能不全によるものではない甲状腺ホルモン濃度の変化が初めて認識されたものでした。1971年には、自転車トレーニング中にT4が一時的に増加することも発見されました。^[2]

1973年、ロテンブフナーらは飢餓がT3濃度の低下と相関していることを発見した。これに続いて、重篤な病気、腫瘍、尿毒症の患者にも同様の表現型が認められた。^[2]

2型甲状腺アロスタシスの代替表現型は、1968年にジョン・W・メイソンが心理社会的ストレスの状況で甲状腺ホルモンの濃度が上昇すると予想したときに初めて予測されました。 ^[25]メイソンの仮説はその後、多数の研究によって確認されました。^{[26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [過剰な引用]}

• 甲状腺機能亢進症

• McIver B、Gorman CA (1997 年 2 月)。「Euthyroid sick 症候群: 概要」。甲状腺。7 (1): 125–32。doi : 10.1089/ thy.1997.7.125。PMID 9086580  。