Loading article…
神経免疫学は、神経系の研究である神経科学と、免疫系の研究である免疫学を組み合わせた分野です。神経免疫学者は、発生、恒常性、および損傷への反応におけるこれら2つの複雑なシステムの相互作用をより深く理解することを目指しています。急速に発展しているこの研究分野の長期的な目標は、明確な病因が不明なものも含め、特定の神経疾患の病態に関する理解をさらに深めることです。そうすることで、神経免疫学は、いくつかの神経疾患に対する新しい薬物療法の開発に貢献しています。神経系と免疫系の両方が関与する相互作用には、健康時および疾患時の両システムの生理機能、障害につながるどちらか一方または両方のシステムの機能不全、および両システムに日常的に影響を与える物理的、化学的、環境的ストレス要因など、多くの種類があります。
体温調節、行動、睡眠、気分などを制御する神経標的は、感染時に活性化されたマクロファージや単球から放出される炎症性サイトカインの影響を受ける可能性がある。中枢神経系におけるサイトカインの産生は、脳損傷、ウイルス感染や細菌感染、神経変性過程において検出されている。
米国国立衛生研究所より: [ 1 ]
脳は免疫特権部位であるにもかかわらず、健康時も疾患時も、神経系と免疫系の間には広範な双方向のコミュニケーションが行われている。免疫細胞や、サイトカイン、ケモカイン、成長因子などの神経免疫分子は、生涯を通じて複数のシグナル伝達経路を介して脳機能を調節する。免疫学的、生理学的、心理的ストレスは、サイトカインやその他の免疫分子を神経内分泌系、神経ペプチド系、神経伝達物質系との相互作用の媒介因子として利用する。例えば、ストレス曝露後には脳内サイトカインレベルが上昇するが、ストレス軽減を目的とした治療はこの効果を逆転させる。
神経炎症と神経免疫活性化は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、AIDS関連認知症など、さまざまな神経疾患の病因に関与していることが示されています。しかし、サイトカインとケモカインは、明らかな免疫学的、生理学的、または心理学的刺激がない場合でも、中枢神経系の機能を調節します。例えば、サイトカインとサイトカイン受容体阻害剤は、認知プロセスと情動プロセスに影響を与えます。最近の証拠は、免疫分子が生涯を通じて脳システムを異なる方法で調節することを示唆しています。サイトカインとケモカインは、神経栄養因子や神経発達プロセスに重要な他の分子を調節し、幼少期の特定の神経免疫刺激への曝露は脳の発達に影響を与えます。成人では、サイトカインとケモカインはシナプス可塑性やその他の進行中の神経プロセスに影響を与え、これらは加齢脳で変化する可能性があります。最後に、免疫分子と視床下部-下垂体-性腺系との相互作用は、性差が重要な決定要因であることを示しています。神経免疫系の影響が脳機能と行動に及ぼす影響。
最近の研究によると、リンパ球数の減少はマウスの認知機能を損なう可能性があり、リンパ球の回復は認知能力を回復させることが示されている。[ 2 ]
エピジェネティック医学は、脳と行動を研究する神経免疫学の新しい分野であり、脳の発達、進化、神経細胞とネットワークの可塑性と恒常性、老化、多様な神経疾患の病因、神経再生プロセスの根底にあるメカニズムについての洞察を提供してきました。これは、特定の神経疾患の開始を決定づける環境ストレス要因と特定の疾患バイオマーカーの発見につながっています。目標は、「内因性の局所神経幹細胞のエピジェネティック再プログラミングを通じて、障害され、一見不可逆的に失われた認知、行動、感覚運動機能の加速的な回復を促進する」ことです。[ 3 ]
いくつかの研究により、幹細胞の維持とその後の運命決定の制御は非常に複雑であることが示されています。幹細胞の運命決定の複雑さは、「幹細胞の維持と進行性の神経運命決定を統制するために用いられる回路」を知ることで最もよく理解できます。[ 4 ]神経運命決定には、複数の神経伝達物質シグナル経路の利用とエピジェネティック制御因子の使用が含まれます。神経幹細胞の分化とグリア細胞の運命決定の進行は、サブタイプの特定とミエリン化を含むその後の成熟プロセスを決定するために、適切なタイミングで統制されなければなりません。[ 5 ]
神経発達障害は、脳と神経系の成長と発達の障害から生じ、多くの障害を引き起こします。これらの障害の例としては、アスペルガー症候群、外傷性脳損傷、コミュニケーション、言語障害、脆弱X症候群、ダウン症候群、ADHD、てんかん、胎児性アルコール症候群などの遺伝性疾患が挙げられます。研究によると、自閉スペクトラム症（ASD）は、エピジェネティック制御の基本的な障害によって発症する可能性があります。[ 6 ]他の神経免疫学的研究では、ASDにおける相関するエピジェネティックプロセスの調節異常は、原因と結果の関係に容易に帰属できる古典的な遺伝子病変を引き起こすことなく、遺伝子発現と脳機能を変化させる可能性があることが示されています。[ 7 ]これらの発見は、これまで知られていなかった遺伝子発現異常の領域における最近の数多くの発見の一部です。
神経変性疾患は、誤ったエピジェネティック機構によって媒介されるという証拠が増えつつある。神経変性疾患には、ハンチントン病やアルツハイマー病が含まれる。これらの疾患に関する神経免疫学的研究により、単純なメンデル遺伝パターンの欠如、全体的な転写調節異常、複数のタイプの病原性RNA変化など、多くの証拠が得られている。[ 8 ]ある実験では、リジンからアセチル基を除去する酵素であるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）と、ヌクレオソームの位置に影響を与えるDNA/RNA結合アントラサイクリンによるハンチントン病の治療により、行動指標、神経保護、ヌクレオソームリモデリング、および関連するクロマチンダイナミクスに肯定的な効果が示された。[ 9 ]神経変性疾患に関するもう1つの新しい発見は、HDAC6の過剰発現が、関連する動物モデルにおけるアルツハイマー病の病理に関連する神経変性表現型を抑制することである。[ 10 ]他の研究結果によると、ハンチントン病における「根本的な転写および転写後調節異常と複雑なクロマチン異常」には、追加のメカニズムが関与していることが示されている。[ 11 ]
神経系と免疫系は、全身の健康状態を左右する多くの相互作用を持っています。神経系は、適応免疫系と自然免疫系の両方から常に監視されています。発生期から成人期にかけて、免疫系は細胞のアイデンティティと神経結合の変化を検出し、それに対応します。[ 12 ]適応免疫応答と獲得免疫応答の両方の調節異常、これら2つのシステム間のクロストークの障害、および自然免疫メカニズムの展開の変化は、中枢神経系（CNS）を自己免疫疾患や神経変性疾患に罹患しやすくする可能性があります。[ 13 ]他の証拠は、細胞レベルおよび全身レベルの機能的完全性に対するストレス要因に対する自然免疫系と獲得免疫系の発達と展開、および自己免疫疾患の進行は、エピジェネティックメカニズムによって媒介されることを示しています。[ 14 ] 自己免疫疾患は、エピジェネティックメカニズムの標的調節異常とますます関連付けられるようになっており、したがって、エピジェネティック治療薬の使用は、複雑な病原性プロセスを逆転させるのに役立つ可能性があります。[ 15 ]多発性硬化症（MS）は、多くの人に影響を与える神経免疫疾患の一種です。MSは、中枢神経系の炎症、免疫介在性の脱髄、神経変性を特徴とします。
筋痛性脳脊髄炎（慢性疲労症候群とも呼ばれる）は、神経系、免疫系、内分泌系、エネルギー代謝系の機能障害を引き起こす多系統疾患です。多くの患者で神経免疫系の変性がみられますが、ME/CFSの正確な原因は不明です。ME/CFSの症状には、通常の活動への参加、直立または直立座位の能力の著しい低下、会話の困難、睡眠障害、光、音、触覚に対する過敏症、思考力や記憶力の低下（認知機能障害）などがあります。その他の一般的な症状としては、筋肉痛や関節痛、喉の痛み、寝汗などがあります。治療法はありませんが、症状を緩和することは可能です。カビに敏感な患者は、乾燥した場所に移動することで症状が改善する場合があります。一般的に、MEの症状が軽い患者もいれば、生涯寝たきりになる患者もいます。[ 16 ]
PTSDは神経免疫機能障害と関連しており、無快感症が重度な人ほどその傾向が強い。[ 17 ]
中枢神経系と免疫系の相互作用はかなりよく知られています。迷走神経刺激を用いた熱傷誘発性臓器機能障害は、臓器および血清中のサイトカインレベルを低下させることがわかっています。熱傷は一般的に非細菌性サイトカインの産生を誘発し、熱傷後の副交感神経刺激は心抑制性メディエーターの産生を減少させる可能性があります。複数のグループが、炎症性サイトカインの産生が熱傷誘発性ストレス反応の中心要素であることを支持する実験的証拠を提示しています。[ 18 ]また、他のグループは、迷走神経シグナル伝達がさまざまな炎症性病態に顕著な影響を与えることを示しました。これらの研究は、迷走神経刺激が熱傷後の免疫応答に影響を与え、最終的には熱傷誘発性ストレスによる臓器損傷と機能不全を制限するために使用できる可能性があるという調査の基礎を築きました。
神経免疫疾患の基本的な理解は、過去 10 年間で大きく変化しました。多くの神経免疫疾患について、新しい治療概念の理解を広げる新しいデータが得られており、多発性硬化症ほどその傾向が顕著な疾患はありません。これは、近年、この疾患の病態メカニズムの複雑さを明らかにするために多くの努力がなされてきたためです。動物実験から得られた蓄積された証拠は、MS におけるうつ病や疲労のいくつかの側面が炎症マーカーと関連している可能性があることを示唆しています。[ 19 ]研究では、Toll 様受容体 (TLR4) が脳内の神経炎症と T 細胞の動員に重要な役割を果たし、脳損傷の悪化に寄与していることが実証されています。[ 20 ]嗅覚、うつ行動、自己免疫の関連性に関する研究では、分析されたすべての疾患で炎症が共通していること、うつ症状がほとんどの疾患の初期に現れること、嗅覚障害も神経疾患の発症初期に明らかであること、すべての疾患に扁桃体と海馬が関与していることなど、興味深い発見がありました。免疫系の機能や、免疫反応に影響を与える要因についての理解を深めることは、前述の偶然の一致と並行して、精力的に研究されている。
神経免疫学は、神経インプラントの設計において考慮すべき重要なテーマです。神経インプラントは多くの疾患の治療に用いられており、その設計や表面化学が免疫反応を引き起こさないことが極めて重要です。
神経系と免疫系は、適切な程度の細胞分化、組織的完全性、および神経ネットワーク接続性を必要とします。脳と神経系のこれらの機能的特徴により、重篤な疾患シナリオではシグナル伝達の再現が困難になる可能性があります。現在、動物疾患モデルとヒト臨床試験の両方で使用されている治療法は3つのクラスに分類されます。これらの3つのクラスには、DNAメチル化阻害剤、HDAC阻害剤、およびRNAベースのアプローチが含まれます。DNAメチル化阻害剤は、これまでサイレンシングされていた遺伝子を活性化するために使用されます。HDACは、幅広い生化学的修飾を行う酵素のクラスであり、DNA脱メチル化や他の治療薬との相乗効果に影響を与える可能性があります。最後の治療法は、特にRNAの変化によって引き起こされる疾患において、安定性、特異性、および有効性を高めるためにRNAベースのアプローチを使用することです。エピゲノムの複雑性と多様性に関する新たな概念は、ゲノム全体の細胞プロセスを標的とする方法を示唆する可能性があります。他の研究では、最終的に精子調節因子の標的が特定され、配偶子形成中の大規模なエピジェネティック再プログラミングの変更が可能になることが示唆されている。将来の治療法の多くは、純粋な治療にとどまらず、ワクチンという形で予防可能になるかもしれない。新しいハイスループット技術は、生体内光ナノテクノロジーなどのイメージングモダリティの進歩と組み合わせることで、ゲノム構造、核組織、免疫系と神経系の相互作用に関するさらに大きな知識をもたらす可能性がある。[ 21 ]
妊娠中に起こる自然現象の研究の進歩は、発達中の神経系と免疫系の相互作用を理解するのにも役立ちます。2024 年にラトビアの科学者によって確立された自然神経刺激理論は、母親の心臓の電磁場の自然な力が 2 つの神経系 (母親と胎児) を同期させ、適切な発達を促進し、子供の生物学的感覚と認知の進化に影響を与えると主張しています。[ 22 ]彼らの実験は、この自然神経刺激の治療効果の証拠を提供しました。損傷した神経系への電磁場と音波の複合的な影響と、母親と胎児の間の物理的相互作用のパラメータに基づいてスケーリングされた認知負荷です。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]さらなる研究は、体系的に使用した場合、成人患者に対するこの自然刺激のスケーリングされたパラメータが、患者の神経系のバランスをとることで、肯定的な神経可塑性を提供することにより、損傷した免疫系を調整できるという証拠を提供するでしょう。