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多発性硬化症の診断、病気の進行、薬物治療への反応（現在または予測）に関するバイオマーカーがいくつか研究されています。そのほとんどはまだ研究中ですが、すでに確立されているものもあります。
- オリゴクローナル バンド: CNS または血液中に存在するタンパク質を示します。 CNS には存在するが血液中には存在しないタンパク質は、MS の診断を示唆します。
- MRZ反応： 1992年に発見された、麻疹、風疹、帯状疱疹ウイルスに対する多特異性抗ウイルス免疫反応。[1]一部の報告では、MRZRはOCBよりも感度が低い（70%対100%）が、MSに対する特異度は高い（69%対92%）ことが示されています。[1]
- 遊離軽鎖（FLC）である。いくつかの研究者は、オリゴクローナルバンドと同等かそれ以上であると報告している。[2]
体液バイオマーカー、画像バイオマーカー、遺伝子バイオマーカーなど、いくつかの種類があります。これらは近い将来、MSの治療に重要な役割を果たすことが期待されています。[3]
分類
バイオマーカーはいくつかの基準に従って分類できます。通常は、その起源（画像バイオマーカー、体液バイオマーカー、遺伝子バイオマーカー）または有用性（診断、進化、薬物への反応）に従って分類します。
MS における画像バイオマーカーの中で最もよく知られているのは、ガドリニウム造影剤と T2 高輝度病変の 2 つの方法によるMRIですが、 PETとOCTも重要です。
体液バイオマーカーの中で最もよく知られているのはCSF中のオリゴクローナル バンドですが、他のいくつかのバイオマーカーも研究中です。
遺伝子バイオマーカーは研究中ですが、まだ決定的なものは何もありません。
有用性による分類には、診断バイオマーカー、進化バイオマーカー、薬物治療バイオマーカーへの反応があります。
診断のためのバイオマーカー
ビタミンDは、疾患の発症に関与している可能性とは別に、疾患の進行のバイオマーカーとして提案されている。[4]
MSの診断は、MRIや脳脊髄液検査による臨床検査によって行われてきました。純粋な自己免疫仮説と免疫介在仮説の両方によると、[5]研究者は、より良い診断をもたらし、利用可能なさまざまな治療法に対する反応を予測できるバイオマーカーを見つけることを期待しています。 [6]
2016年現在、MSの特異的バイオマーカーは発見されていないが[7]、いくつかの研究がそれを見つけようとしている。一部の研究者は、臨床経過ごとの特異的診断にも焦点を当てている[8]。
診断が容易なことから、血液検査に注目する人もいます。血液検査に関する研究の中で、現在までに報告された最も高い感度と特異度は、循環赤血球の検査です[9] (s=98.3%、e=89.5%)。また、循環細胞残骸のメチル化パターンを使用することで、RRMSを含む多くの病状に特異的な良好な結果が得られました[10]血流中のミエリン残骸を分析してMSを診断できるようにするための取り組みが進行中です。
2014年の時点で、完全に特異的なバイオマーカーは、髄液中の4つのタンパク質のみでした：CRTAC-IB（軟骨酸性タンパク質）、テトラネクチン（プラスミノーゲン結合タンパク質）、SPARC様タンパク質（カルシウム結合細胞シグナル伝達糖タンパク質）、およびオートタキシン-T（ホスホジエステラーゼ）[11]このリストは2016年に拡張され、3つの髄液タンパク質（免疫グロブリン）がMSに特異的であると報告されました。それらは、Igγ-1（鎖C領域）、Ig重鎖V-III（領域BRO）、およびIg-κ鎖（C領域）です[12]
既存の損傷と病気の進行について
主要なMS治療薬の臨床試験中に、患者の脳室にカテーテルが挿入されました。既存の損傷が評価され、体液との相関関係が調べられました。これらのボランティアの勇気のおかげで、PPMSでは、髄液と血清中の神経フィラメント軽鎖（NF-L）レベルが白質軸索損傷の感度と特異性を示すマーカーであることが分かりました[13]
MRI 画像のバイオマーカーについては、放射状拡散率が MS 病変の髄鞘形成レベルに関連するバイオマーカーとして提案されています。しかし、放射状拡散率は組織破壊の影響も受け、拡散率の測定値が誇張される可能性があります。拡散率の方が正確です。MS 病変の拡散率の明確なパターンは、軸索損失が T1 低信号コアで優勢であり、脱髄/再髄鞘形成の影響は構造的完全性が比較的保たれている「T2 縁」でよりよく検出される可能性があることを示唆しています。[14]
グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）は、MSの進行のバイオマーカーとなる可能性があると示唆されています。アストロサイトが損傷または活性化されると、GFAPの血中濃度が上昇し、タンパク質の細胞成分のレベルの上昇はMS症状の重症度と相関します。[15]
治療と治療への反応
現在、治療への反応を予測する唯一の明確なバイオマーカーは、血液中の抗MOG自己抗体の存在です。抗MOG血清陽性患者は、承認されたMS治療薬に反応しません。[16]実際、抗MOG陽性のMS患者は、近い将来、別の病気とみなされる可能性があるようです。
比較効果研究（CER）は多発性硬化症の治療における新たな分野です。現時点では、さまざまな薬剤に対する疾患の反応を予測することは不可能であり、それが望ましいでしょう。[17]
しかし、理想的な目標は、特定の治療によく反応する疾患のサブタイプを見つけることです。良い例としては、インターフェロンβ療法に反応しない人々にSLC9A9と呼ばれる遺伝子の存在が見られるという発見[18] [19]や、いくつかの転写因子の調節異常が疾患の分子サブタイプを定義するという発見[20]などが挙げられます。他の良い例としては、ナタリズマブに対する反応を予測するためのヘルバーグ・エクルンドスコアが挙げられます。[21]
バイオマーカーは通常、体液中の化合物であると考えられていますが、画像もバイオマーカーと見なすことができます。この分野の研究の例として、フィンゴリモドは、開放リング増強を伴う頻繁に再発する脊髄病変の患者に特に適していることがわかりました。[22]いずれにせよ、脊髄病変の患者は、脳病変の患者とは異なるTヘルパー細胞パターンを持っている可能性があります。[23] [24]
バイオマーカーは治療に対する期待される反応にも重要です。現在の研究の一例として、2000年にパターンII病変の患者が血漿交換に劇的に反応することが確認され、[25] 2016年2月には生検なしで患者の病変パターンを検査する最初の特許が付与されました。[26]
他の例としては、インターフェロンβに対する反応のバイオマーカーとしてタンパク質SLC9A9（溶質キャリアファミリー9）の提案が挙げられます。[ 19 ]血清サイトカインプロファイルの場合も同様です。 [27]同じことがMxAタンパク質mRNAにも提案されました。[28]抗MOGの存在は、CDMS診断であっても、フィンゴリモドのようなMS疾患修飾療法に対するバイオマーカーとして考えることができます。[29]
MSの診断は常に臨床検査によって行われ、MRIや脳脊髄液検査によって裏付けられてきました。純粋な自己免疫仮説と免疫介在仮説の両方によれば、[30]研究者は、より良い診断をもたらし、利用可能なさまざまな治療法に対する反応を予測できるバイオマーカーの発見を期待しています。 [31] 2014年現在、完全な相関関係を持つバイオマーカーは見つかっていませんが、[32]脳脊髄液中のIgG-およびIgM-オリゴクローナルバンド[33] [34] 、神経向性ウイルスに対する自己抗体（MRZ反応）[35]、カリウムチャネルKir4.1などの特別な挙動を示すバイオマーカーもあります。[36]
バイオマーカーとは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的反応の指標として客観的に測定および評価される特性である。タイプ0バイオマーカーは病原性プロセスの経過に関連するものであり、タイプ1バイオマーカーは治療介入の効果を示すものである。[37]
2014年現在、完全に特異的なバイオマーカーは、髄液中の以下の4つのタンパク質のみである：CRTAC-IB（軟骨酸性タンパク質）、テトラネクチン（プラスミノーゲン結合タンパク質）、SPARC様タンパク質（カルシウム結合細胞シグナル伝達糖タンパク質）、およびオートタキシンT（ホスホジエステラーゼ）。[38]ただし、キチナーゼなどの非特異的タンパク質の異常な濃度も診断に役立ちます。[39]このリストは2016年に拡張され、MSに特異的な髄液タンパク質（免疫グロブリン）が3つ報告されました。それらは、 Igγ-1（鎖C領域）、Ig重鎖V-III（領域BRO）、およびIg-κ鎖（C領域）です。[12]
バイオマーカーは治療に対する期待される反応にとっても重要である。現在、インターフェロンβに対する反応のバイオマーカーとしてSLC9A9タンパク質（溶質キャリアファミリー9遺伝子）が提案されている。[40]
血液中の分子バイオマーカー
MS患者の血清には異常が見られます。エンドセリン-1は患者と対照群の間で最も顕著な不一致を示し、患者群では対照群よりも224%高くなっています。[41]
クレアチンと尿酸値は、少なくとも女性では正常より低い。[42]循環から分離された体外CD4（+）T細胞は、誤ったTIM -3（免疫調節）挙動を示し、[43]再発はCD8（+）T細胞と関連している。[44]臨床的に活動的なMS患者の末梢血T細胞には、MSと健常者の間で異なる発現を示す遺伝子セットがある。急性再発と完全寛解の間にも違いがある。[45] 血小板は異常に高いレベルを示すことが知られている。[46]
MS患者はCD46に欠陥があることも知られており、これが炎症反応に関与するインターロイキン-10（IL-10 ）の欠乏につながる。 [47] MS女性のIL-2、IL-10、GM-CSFのレベルは正常よりも低い。代わりにIL6が高くなっている。これらの知見は男性には当てはまらない。[48]このIL-10はCCL2とともにメチルプレドニゾロンの作用機序に関連している可能性がある。インターロイキンIL-12も再発に関連することが知られているが、これはステロイドに対する反応に関連している可能性は低い。[49]
カリクレインは血清中に存在し、二次進行段階と関連している。[50]これに関連して、カリクレイン-キニン系の一部であるB1受容体がBBBの破壊に関与していることが判明している。[51] [52]
血液中にはアポトーシス関連分子の証拠があり、それらは疾患活動と関連している。[53] CSF中に B細胞が出現し、それらは初期の脳炎症と相関している。[54]また、CISおよびRR-MS患者の両方で、対照群と比較してIgGフリーκ軽鎖タンパク質 の過剰発現があり、 RR-MSではアポリポタンパク質Eのアイソフォームの発現が増加している。 [55]循環CD4 + T細胞におけるいくつかの特定のタンパク質の発現は、CISから臨床的に定義された多発性硬化症への移行の危険因子である。[56]
最近、マイクロアレイによる検査で中枢神経系抗原の上昇と下降に基づき、RRMS、二次進行型（SPMS）、一次進行型（PPMS）を区別する独自の自己抗体パターンが発見されました[57] 。特に、RRMSはPPMSやSPMSでは観察されなかった熱ショックタンパク質に対する自己抗体によって特徴付けられます。これらの抗体パターンは、病気の進行をモニターするために使用できます。[58] [59]
最後に、現在研究中の有望なバイオマーカーは、カリウムチャネルタンパク質KIR4.1に対する抗体です。[36]このバイオマーカーはMS患者の約半数に存在すると報告されていますが、対照群ではほとんど存在しません。
血液中のマイクロRNA
マイクロRNAは長さ約22ヌクレオチドの非コードRNAです。血液と脳脊髄液中に存在します。いくつかの研究でMSに特有のマイクロRNAシグネチャーが発見されています。[60]これらは病気の存在とその進行のバイオマーカーとして提案されており[61] 、 miR-150などいくつかは研究中です[62]特に脂質特異的オリゴクローナルIgMバンドを持つものについて[63]
循環マイクロRNAはバイオマーカーとして提案されている。現在、MS患者の血液中で少なくとも60の循環miRNAが調節不全になっているという証拠があり、プロファイリング結果が継続的に出ている。循環miRNAは血液中で非常に安定しており、収集が容易であり、定量化方法が標準化されれば正確で安価になる可能性がある。これらはMSを診断するための推定バイオマーカーであるが、MSのサブタイプを区別し、再発を予測し、カスタマイズされた治療を提案するためにも役立つ可能性がある。[64] miRNAはMSとその白質損傷領域の主な原因として提案されている。[65]
MSタイプの遺伝子バイオマーカー
- RNAプロファイルによる
- また、血清中にはMS患者のRNA型も含まれています。患者をMSAまたはMSBに分類する2つのタイプが提案されており、将来の炎症イベントを予測できると言われています。[66]
- 転写因子による
- 自己免疫疾患関連転写因子EOMESとTBX21は多発性硬化症で調節不全を起こしており、分子レベルで疾患のサブタイプを定義している。[67]この発見の重要性は、これらの遺伝子の発現が血液中に現れ、簡単な血液分析で測定できることである。
- NR1H3 変異。
- PPMS患者の中には、急速進行性多発性硬化症と呼ばれる特殊な遺伝子変異を持つ人がいます[68]。これらの症例では、MSはNR1H3遺伝子内の変異、つまりLXRAタンパク質をコードする領域内のp.Arg415Glnの位置にあるアルギニンからグルタミンへの変異が原因です。
血管組織内
内皮機能障害はMSで報告されており[69]、生検によるバイオマーカーとして使用できる可能性がある。MS患者の血液循環は遅く、造影剤[70]またはMRI [71]を使用して測定できる。
インターロイキン-12p40はRRMSとCISを他の神経疾患から区別することが報告されている[72]
脳脊髄液中
2016年現在までに報告されたMSの最も特異的な検査マーカーは、髄腔内MRZ（麻疹、風疹、水痘）反応であり、感度78％、特異度97％を示しています。[73]
再発時には髄液中のグルタミン酸濃度が高くなることが以前から知られており[74] 、これはIL-17の調節異常によるものと考えられる[75]。また、MS患者では再発前には健康な被験者と比較してグルタミン酸濃度が高くなる。この観察結果は、浸潤白血球と活性化ミクログリアの活動、軸索の損傷[76]、およびグルタミン酸の主な洗浄剤であると考えられるオリゴデンドロサイトの損傷と関連している[77]。
また、髄液中には特定のMSタンパク質であるクロモグラニンAが見つかっており、軸索変性と関連している可能性がある。これは補体介在性炎症反応のマーカーであるクラステリンおよび補体C3とともに出現する。[78]また、髄液中には線維芽細胞増殖因子-2もより多く出現する。[79]
再発時の患者の脳脊髄液中に水痘帯状疱疹ウイルス粒子が発見されているが、寛解時にはこの粒子はほとんど存在しない。 [80] MS患者の脳脊髄液中の形質細胞も、ミエリン特異的抗体を産生することがわかっているため、診断に使用できる可能性がある。[81] 2011年現在、最近発見されたミエリンタンパク質TPPP/p25がMS患者の脳脊髄液中に発見されている[82]
ある研究では、血液と脳脊髄液の両方におけるいくつかの免疫細胞サブセットの定量化により、脊髄内（脊椎から）と全身免疫の間の違い、炎症性グループと非炎症性グループ（基本的にはRRMS/SPMSとPPMSの比較）の脳脊髄液細胞サブタイプの違いが明らかになった。これは、PPMSと診断された患者の中には、RRMSやSPMSと炎症性プロファイルを共有する患者がいる一方で、そうでない患者もいることを示している。[83]
他の研究では、髄液のプロテオーム解析により、セクレトグラニンIIとタンパク質7B2に対応するシグナルのピーク強度はRRMS患者ではPrMS患者と比較して有意に上昇していた（p<0.05）のに対し、フィブリノーゲンとフィブリノペプチドAのシグナルはCIS患者ではPrMS患者と比較して有意に低下していたことがわかった[84]。
2014年現在、MSの髄液中のシグネチャーはサイトカインの組み合わせであると考えられている[85]髄液中の乳酸は病気の進行と相関することがわかっている[86]
髄液中の3つのタンパク質がMSに特異的であることがわかっています。それらは、Igγ-1（鎖C領域）、Ig重鎖V-III（領域BRO）、およびIg-κ鎖（C領域）の免疫グロブリンです[12]
MS発作の他の興味深い副産物としては、神経フィラメント、神経損傷の残骸[87]、免疫グロブリン重鎖[88]などがある。
オリゴクローナルバンド
CSFには、患者の大多数（約95％）でオリゴクローナルバンド（OCB）も見られます。いくつかの研究では、年齢、性別、罹病期間、臨床的重症度、いくつかのMRI特性などの臨床パラメータ、およびさまざまな病変負荷に関して、OCBのある患者とない患者の間に違いがあることが報告されています。 [89] CSFオリゴクローナルバンドは血清に反映される場合とされない場合があります。これは、それらの起源が不均一であることを示しています[90]
初期の理論ではOCBは何らかの病原性自己抗原であると想定されていましたが、最近の研究では、 OCBに含まれる免疫グロブリンは破片に対する抗体であり、したがってOCBはMSの二次的影響にすぎないことが示されています。[91]
OCBは病原性ではないため、その重要性は残されたままであり、破片に対する髄腔内免疫グロブリン（IgG）の産生を実証することであるが、これは他の方法で示すことができる。特に興味深いのは遊離軽鎖（FLC）、特にκ-FLC（kFLC）である。髄液中の遊離κ鎖はMSの進行のマーカーとして提案されている[92]
脳細胞と生検におけるバイオマーカー
生体MS脳におけるナトリウム分布の異常が報告されている。初期RRMS患者では、ナトリウムMRIにより脳幹、小脳、側頭極に異常に高いナトリウム濃度が認められた。進行期RRMS患者では、異常に高いナトリウム蓄積が脳全体に広がっており、正常に見える脳組織も含まれていた。[93]死後の脳がこの観察結果と一致するかどうかは現在のところ不明である。
前活動性病変は、ストレスを受けたオリゴデンドロサイトによって生成されると考えられているHspB5タンパク質によって駆動されるミクログリアのクラスターです。生検におけるHspB5の存在は、病変の発達のマーカーとなり得ます。[94]
網膜細胞は中枢神経系の一部と考えられており、MSとNMOを区別できる特徴的な厚さの減少を呈する[95]
臨床経過のバイオマーカー
現在、4つの血液タンパク質検査を組み合わせることで、3つの主要な臨床経過（RRMS、SPMS、PPMS）を約80％の精度で区別することが可能です[96]
現在、臨床的多発性硬化症の最良の予測因子は、CIS中にMRIで視覚化されたT2病変の数ですが、BBB透過性のMRI測定値でそれを補完することが提案されています[97]診断基準を「確定診断への転換までの時間」に対して評価するのが一般的です。
画像バイオマーカー: MRI、PET、OCT
磁気共鳴（MRI）と陽電子放出断層撮影（PET）は、現在MS研究で使用されている2つの技術です。前者は臨床診療で日常的に使用されていますが、後者は病気の性質を理解するのにも役立っています。
MRIでは、いくつかの後処理技術によって画像が改善されている。SWI調整磁気共鳴は、マクドナルドのCDMS状態に関して100%に近い特異度と感度の結果をもたらしている[98]。また、磁化移動MRIは、NAWMが疾患中に発達し、その磁化移動係数を低下させることを示している[99] 。
PETはミクログリアの活性化状態を示すことができる。[100] [101]ミクログリアは中枢神経系のマクロファージ様細胞であり、その活性化は病変の発達に関連していると考えられている。[102]ミクログリアの活性化は、放射性リガンドのような18kDaトランスロケータータンパク質（TSPO）のトレーサーを使用して示される。11
[C] PK11195 [103]
MS病理学的サブタイプのバイオマーカー
患者と健常者の間で発現するタンパク質の違い、また発作と寛解の間にも違いが見つかっている。DNAマイクロアレイ技術を用いることで分子バイオマーカーのグループを確立することができる。[45]例えば、抗脂質オリゴクローナルIgMバンド（OCMB）は早期の攻撃的経過をたどるMS患者を区別し、これらの患者は免疫調節治療に好ましい反応を示すことが知られている。[104]
FasとMIFは進行性神経変性の候補バイオマーカーであると思われる。進行性神経変性を伴う低血圧病変を有するMS患者ではsFas（Fas分子の可溶性形態）レベルの上昇が認められ、また進行性患者ではMIFレベルが非進行性患者よりも高いようであった。血清TNF-αとCCL2は、一次進行性MSにおける炎症反応の存在を反映していると思われる。[105]
以前に報告されているように、カリウムチャネルタンパク質KIR4.1に対する抗体[36]はMS患者の約半数に存在するが、対照群ではほとんど存在せず、MSの病因が不均一であることを示唆している。B細胞でも同じことが起こる[106]
DRB3*02:02 患者
特に興味深いのは、DRB3*02:02患者（HLA-DRB3*陽性患者）のケースで、 GDP-L-フコース合成酵素と呼ばれるタンパク質に対して明らかな自己免疫反応を示しているようです。[107] [108]
治療への反応を示すバイオマーカー
MSにおける治療への反応は多様です。血清サイトカインプロファイルはベータセロンに対する反応のバイオマーカーとして提案されており[109]、MxA mRNAに対しても同様のことが提案されています[110] 。
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