生物学における鉄

鉄は重要な生物学的元素です。^{[1] [2] [3]鉄は、遍在する}鉄硫黄タンパク質^[1]と、脊椎動物では血液と酸素の輸送に不可欠なヘモグロビンの両方に使用されます。^[4]

鉄は生命に必要である。^{[1] [2] [3]}鉄硫黄クラスターは遍在しており、生物学的窒素固定を担う酵素であるニトロゲナーゼを含む。鉄含有タンパク質は酸素の輸送、貯蔵、使用に関与する。^[1]鉄タンパク質は電子伝達に関与する。^[5]生命における鉄の遍在性は、鉄が初期生命の環境の中心的な要素であったという鉄硫黄世界仮説につながった。^{[6] [7] [8] [9] [10]}

高等生物に含まれる鉄含有タンパク質の例としては、ヘモグロビン、シトクロム（高原子価鉄を参照）、カタラーゼなどがある。^{[1] [11]}平均的な成人の鉄含有量は体重の約0.005%、つまり約4グラムで、そのうち4分の3はヘモグロビンに含まれており、1日に吸収される鉄の量はわずか1ミリグラムであるにもかかわらず、その量は一定に保たれている。 ^[5]これは、人体がヘモグロビンを鉄分としてリサイクルするためである。^[12]

微生物の増殖は鉄(II)の酸化または鉄(III)の還元によって促進される可能性がある。^[13]

鉄の獲得は好気性生物にとって問題となる。なぜなら、中性pH付近では鉄(III)が溶けにくいからである。そのため、これらの生物は鉄を複合体として吸収する手段を発達させ、時には鉄(III)を取り込み、それを再び鉄(III)に酸化する。^{[1]特に、細菌は}シデロフォアと呼ばれる非常に親和性の高い隔離剤を進化させてきた。^{[14] [15] [16]}

ヒト細胞に取り込まれた後、鉄の貯蔵は厳密に制御されます。^{[1] [17]}この制御の主要な要素はタンパク質トランスフェリンであり、十二指腸から吸収された鉄イオンと結合し、血液中で細胞に運びます。^{[1] [18]トランスフェリンは、歪んだ}八面体の中央にFe ^{3+を含み、1つの窒素、3つの酸素、および Fe 3+}イオンを捕捉するキレート炭酸アニオンと結合しています。これは非常に高い安定定数を持っているため、最も安定した複合体からでも Fe ³⁺イオンを取り込むのに非常に効果的です。骨髄では、トランスフェリンは Fe ³⁺と Fe ²⁺から還元され、ヘモグロビンに組み込まれるフェリチンとして貯蔵されます。 ^[5]

最もよく知られ研究されている生体無機鉄化合物（生物学的鉄分子）はヘムタンパク質で、例としてはヘモグロビン、ミオグロビン、シトクロムP450があります。^[1]これらの化合物は、ガスの輸送、酵素の構築、電子の移動に関与しています。^[5] 金属タンパク質は、金属イオン補因子を持つタンパク質のグループです。鉄金属タンパク質の例には、フェリチンやルブレドキシンがあります。^[5]カタラーゼ、^[19] リポキシゲナーゼ、^[20] IRE-BPなど、生命に不可欠な多くの酵素に鉄が含まれています。[ ^21]

ヘモグロビンは赤血球中に存在する酸素運搬体で、赤血球の色に寄与し、動脈を通って肺から筋肉へ酸素を運び、そこで酸素はミオグロビンに移され、ミオグロビンはそれをブドウ糖の代謝酸化に必要なときまで蓄え、エネルギーを生成する。^[1]ここでヘモグロビンはブドウ糖が酸化されるときに生成される二酸化炭素と結合し、ヘモグロビン（主に重炭酸イオンとして）によって静脈を通って肺へ運ばれ、そこで吐き出される。^[5]ヘモグロビンでは、鉄は4つのヘム基の1つに属し、6つの配位部位が可能である。4つはポルフィリン環の窒素原子によって占められ、5つ目はヘム基に結合したタンパク質鎖の1つにあるヒスチジン残基のイミダゾール窒素によって占められ、6つ目は可逆的に結合できる酸素分子のために予約されている。^[5]ヘモグロビンが酸素と結合していない場合（脱酸素ヘモグロビンと呼ばれる）、ヘム基の中心（疎水性タンパク質内部）にある Fe ^{2+イオンは}高スピン構成になっている。そのため、ポルフィリン環の中に収まるには大きすぎるため、ポルフィリン環はドーム状に曲がり、その約 55 ピコメートル上に Fe ²⁺イオンが位置する。この構成では、酸素のために確保されている 6 番目の配位部位が別のヒスチジン残基によってブロックされている。^[5]

脱酸素ヘモグロビンが酸素分子を拾うと、このヒスチジン残基は離れていき、酸素がしっかりと結合して水素結合を形成すると元に戻ります。その結果、Fe ²⁺イオンは低スピン構成に切り替わり、イオン半径が 20% 減少してポルフィリン環に収まるようになり、ポルフィリン環は平面になります。^[5]（さらに、この水素結合により酸素分子が傾き、Fe–O–O 結合角が約 120° になり、電子移動、Fe ²⁺から Fe ³⁺への酸化、ヘモグロビンの破壊につながるFe–O–Fe または Fe–O ₂ –Fe ブリッジの形成が回避されます。）これにより、すべてのタンパク質鎖が移動し、ヘモグロビンの他のサブユニットの形状が、より大きな酸素親和性を持つ形に変化します。したがって、脱酸素ヘモグロビンが酸素を取り込むと、より多くの酸素に対する親和性が増加し、逆もまた同様です。^[5]一方、ミオグロビンにはヘム基が 1 つしか含まれていないため、この協力効果は発生しません。したがって、肺内の高酸素分圧ではヘモグロビンは酸素でほぼ飽和していますが、その酸素に対する親和性は、筋肉組織内の低酸素分圧でも酸素化するミオグロビンよりもはるかに低くなります。^[5]ボーア効果(ニールス・ボーアの父であるクリスチャン・ボーアにちなんで名付けられた)で説明されているように、二酸化炭素の存在下ではヘモグロビンの酸素親和性は低下します。^[5]

一酸化炭素と三フッ化リンは、ヘモグロビンと酸素と同様に結合しますが、結合力がはるかに強く、そのため酸素が体全体に運ばれなくなるため、人体にとって有毒です。一酸化炭素と結合したヘモグロビンは、カルボキシヘモグロビンとして知られています。この効果はシアン化物の毒性にも少し影響していますが、主な影響は、電子伝達タンパク質であるシトクロム a の適切な機能の妨害です。^[5]シトクロムタンパク質にはヘム基も含まれており、酸素によるグルコースの代謝酸化に関与しています。6番目の配位部位は、別のイミダゾール窒素またはメチオニン硫黄によって占められているため、これらのタンパク質は酸素に対してほぼ不活性です。ただし、シトクロム a は例外で、シトクロム a は酸素と直接結合するため、シアン化物によって非常に簡単に中毒になります。^[5]ここでは、鉄が低スピンのままで +2 と +3 の酸化状態の間で変化するため、電子移動が起こります。各段階の還元電位は前の段階よりもわずかに高いため、エネルギーは段階的に放出され、アデノシン三リン酸に蓄えられる。シトクロムaはミトコンドリア膜に存在し、酸素と直接結合し、電子だけでなく陽子も輸送するという点でやや独特である。^[5]

4 シトシン²⁺ + O ₂ + 8H⁺
_内部→ 4 シトシン³⁺ + 2 H ₂ O + 4H⁺
_外側

ヘムタンパク質は鉄含有タンパク質の中で最も重要なクラスであるが、鉄硫黄タンパク質もまた非常に重要であり、電子移動に関与している。これは鉄が +2 または +3 のどちらの酸化状態でも安定して存在できるため可能である。これらには 1、2、4、または 8 個の鉄原子があり、それぞれが 4 個の硫黄原子とほぼ四面体状に配位している。この四面体配位のため、これらには常に高スピン鉄が存在する。このような化合物の中で最も単純なのはルブレドキシンで、周囲のペプチド鎖のシステイン残基の 4 個の硫黄原子と配位している鉄原子は 1 個だけである。鉄硫黄タンパク質のもう 1 つの重要なクラスはフェレドキシンで、複数の鉄原子を持つ。トランスフェリンはこれらのクラスのいずれにも属さない。^[5]

ムール貝が海の岩につかまり続ける能力は、タンパク質を豊富に含むクチクラにおける有機金属鉄ベースの結合によって促進されます。合成レプリカに基づくと、これらの構造に鉄が存在すると、弾性率は770倍、引張強度は58倍、靭性は92倍に増加しました。永久的な損傷を与えるために必要な応力の量は76倍に増加しました。^[23]

脊椎動物では、鉄は酸素輸送タンパク質であるヘモグロビンの必須成分です。 ^[4]

先進国の栄養状態の良い人のほとんどは、体内に4～5グラムの鉄分を持っています（女性の場合、体重1kgあたり約38mg、男性の場合、体重1kgあたり約50mg）。^[24]このうち、約2.5 gは血液中に酸素を運ぶのに必要なヘモグロビンに含まれており（血液1mLあたり約0.5 mgの鉄）、^[25]残りの大部分（成人男性では約2 g、出産可能年齢の女性ではやや少ない）は、すべての細胞に存在するフェリチン複合体に含まれていますが、最も一般的には骨髄、肝臓、脾臓に含まれています。肝臓のフェリチン貯蔵は、体内の予備鉄の主な生理学的供給源です。工業化国では、子供や出産可能年齢の女性の鉄貯蔵量は、男性や高齢者よりも低い傾向があります。月経、妊娠、授乳で失われた鉄を補うために貯蔵量を使わなければならない女性は、非ヘモグロビン体内貯蔵量が少なく、それは次のようなものから構成されています。500 mg、あるいはそれ以下。

体全体の鉄分のうち、約鉄の約400 mgは、酸素の貯蔵（ミオグロビン）やエネルギー生成酸化還元反応（シトクロム）などの重要な細胞プロセスに鉄を使用する細胞タンパク質に割り当てられます。比較的少量（3～4 mg）はトランスフェリンに結合して血漿中を循環します。 ^[26]遊離可溶性鉄は毒性があるため、体内で低濃度に保たれます。

鉄欠乏症はまず体内の鉄の貯蔵に影響を及ぼし、これらの貯蔵の枯渇は比較的無症状であると考えられていますが、漠然とした非特異的な症状がいくつか関連しています。鉄は主にヘモグロビンに必要であるため、鉄欠乏性貧血は鉄欠乏症の主な臨床症状です。鉄欠乏症の人は、電子伝達などの細胞内プロセスに必要な鉄が細胞からなくなるずっと前に、臓器障害で苦しんだり死亡したりします。

網内系マクロファージは、取り込まれた赤血球のヘモグロビンを分解して処理するプロセスの一環として鉄を貯蔵します。鉄はヘモジデリンと呼ばれる色素としても貯蔵されます。ヘモジデリンはタンパク質と鉄の不明瞭な沈着物で、局所的または全身的に過剰な鉄が存在するマクロファージによって生成されます。たとえば、頻繁な血球破壊と病状に必要な輸血による鉄過剰症の人などです。全身の鉄過剰症が是正されると、時間の経過とともにヘモジデリンはマクロファージによってゆっくりと再吸収されます。

人間の鉄の恒常性は、2 つの異なるレベルで制御されています。全身の鉄レベルは、腸管の内側を覆う細胞である腸管上皮細胞による食事中の鉄の制御された吸収と、上皮の剥離、汗、損傷、失血による鉄の制御されない損失によってバランスが保たれています。さらに、全身の鉄は継続的にリサイクルされています。細胞内の鉄レベルは、特定の鉄調節タンパク質と輸送タンパク質の発現により、細胞の種類によって異なる方法で制御されます。

食事中の鉄の吸収は、変動性があり動的なプロセスです。摂取量に比べて吸収される鉄の量は一般的に低いですが、状況や鉄の種類に応じて 5% から 35% に及ぶことがあります。鉄の吸収効率は、摂取源によって異なります。一般的に、最も吸収率の高い鉄は動物性食品から摂取されます。鉄塩の形の食事中の鉄 (ほとんどのサプリメントに含まれる) の吸収は、体の鉄の必要量によって多少異なり、通常は鉄摂取量の 10% から 20% の間です。動物性食品や一部の植物性食品からの鉄の吸収はヘム鉄の形で行われ、より効率的で、摂取量の 15% から 35% を吸収できます。動物のヘム鉄は、血液や肉やミトコンドリアのヘム含有タンパク質に由来しますが、植物では、ヘム鉄は、酸素を呼吸に使用するすべての細胞のミトコンドリアに存在します。

ほとんどのミネラル栄養素と同様に、消化された食物やサプリメントから吸収された鉄の大部分は、十二指腸の内壁の腸管上皮細胞によって十二指腸で吸収されます。これらの細胞は、鉄を体内に移動させる特別な分子を持っています。吸収されるためには、食物中の鉄は、ヘムタンパク質などのタンパク質の一部として吸収されるか、鉄が鉄^{2価の形でなければなりません。腸管上皮細胞の}刷子縁にある鉄還元酵素、十二指腸シトクロムB（Dcytb）は、鉄^{3価を鉄2価}に還元します。^[27]二価金属トランスポーター1（DMT1）と呼ばれるタンパク質は、いくつかの二価金属を細胞膜を介して輸送することができ、次に鉄を腸管上皮細胞の細胞膜を介して細胞内に輸送します。鉄がヘムに結合している場合は、代わりにヘムキャリアタンパク質1 （HCP1）によって頂端膜を介して輸送されます。^[28]

これらの腸内層細胞は、鉄をフェリチンとして貯蔵するか（これは、Fe ^{2+ が}アポフェリチンに結合することによって達成され、この場合、細胞が死ぬと鉄は体外に排出され、糞便中に脱落する）、または細胞は、哺乳類で唯一知られている鉄輸出細胞であるフェロポーチンを介して鉄を体内に放出することができる。ヘファエスチンは、 Fe ²⁺をFe ³⁺に酸化できるフェロキシダーゼであり、主に小腸に存在し、フェロポーチンが腸細胞の基底外側端を越えて鉄を輸送するのを助ける。対照的に、フェロポーチンは、25アミノ酸ペプチドホルモンであるヘプシジンによって翻訳後抑制される。体は、これらの各ステップを調節することによって鉄レベルを調節する。例えば、腸管上皮細胞は、鉄欠乏性貧血に反応して、Dcytb、DMT1、およびフェロポーチンをより多く合成する。^[29]食事からの鉄の吸収はビタミンCの存在下で促進され、過剰なカルシウム、亜鉛、マンガンによって減少します。^[30]

人体の鉄吸収率は、総鉄貯蔵量、骨髄が新しい赤血球を生成する程度、血液中のヘモグロビン濃度、血液中の酸素含有量など、さまざまな相互依存要因に応じて変化するようです。また、炎症時には細菌から鉄を奪うため、体は鉄の吸収を減らします。最近の発見により、ヘプシジンによるフェロポルチンの調節が慢性疾患性貧血症候群の原因であることが実証されています。

体内の鉄のほとんどは、古くなった赤血球を分解する網内系によって蓄えられ、再利用されます。鉄の摂取と再利用とは対照的に、鉄を排泄するための生理学的調節機構はありません。人々は、消化管の失血、発汗、皮膚や消化管の粘膜の細胞の剥離によって、少量ですが一定の鉄を失っています。先進国の健康な人々の損失総量は、推定平均で男性は1日1mg、月経周期が規則的な女性は1日1.5～2mgが推奨されます。^[31]発展途上国でよく見られる胃腸寄生虫感染症の人は、より多くの鉄を失うことがよくあります。^[32]吸収を十分に調節できない人は、鉄過剰症になります。これらの疾患では、鉄の毒性が、鉄を結合して貯蔵する体の能力を圧倒し始めます。^[33]

ほとんどの細胞型は、主にトランスフェリン受容体 1 (TFR1)、トランスフェリン受容体 2 (TFR2)、GAPDHを介した受容体を介したエンドサイトーシスによって鉄を取り込みます。TFR1 は、トランスフェリン結合鉄に対する親和性が TFR2 の 30 倍高いため、このプロセスの主役です。^{[34] [35]}高次多機能解糖酵素グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GAPDH) もトランスフェリン受容体として機能します。^{[36] [37]}トランスフェリン結合鉄はこれらのトランスフェリン受容体によって認識され、エンドサイトーシスを引き起こす構造変化を引き起こします。その後、鉄は STEAP ファミリー還元酵素によって還元されて鉄の状態になり、輸入者 DMT1 を介してエンドソームから細胞質に入ります。^[38]

あるいは、鉄はDMT1やZIP14（Zrt-Irt様タンパク質14）などの細胞膜二価カチオン輸入体を介して直接細胞内に入ることもできる。^[39]また、鉄は細胞外空間でSTEAP2、STEAP3（赤血球内）、Dcytb（腸管上皮細胞内）、SDR2などの還元酵素によって還元された後、鉄の状態で細胞質に入る。^[38]

細胞質では、第一鉄は溶解性でキレート化可能な状態で存在し、不安定鉄プール（約0.001 mM）を構成している。^[40]このプールでは、鉄はペプチド、カルボキシレート、リン酸塩などの低質量化合物に結合していると考えられているが、一部は遊離した水和形（アクアイオン）である可能性がある。^{[40]あるいは、鉄イオンは}メタロシャペロンと呼ばれる特殊なタンパク質に結合している可能性がある。^[41]具体的には、ポリ-r(C)結合タンパク質PCBP1およびPCBP2は、遊離鉄をフェリチン（貯蔵用）および非ヘム鉄酵素（触媒に使用）に転送する役割を果たしていると思われる。^{[39] [42]不安定鉄プールは、鉄が活性酸素種を生成する能力があるため、潜在的に有毒である。このプールの鉄は}、ミトフェリンを介してミトコンドリアに取り込まれ、Fe-Sクラスターとヘム基を合成することができる。^[38]

フェリチン重鎖のフェロキシダーゼ活性により、鉄はフェリチン中に三価鉄として蓄えられる。 ^[43]機能不全のフェリチンはヘモジデリンとして蓄積することがあり、鉄過剰症の場合に問題となる可能性がある。^[44]フェリチン貯蔵鉄プールは不安定鉄プールよりもはるかに大きく、濃度は0.7 mMから3.6 mMの範囲である。^[40]

鉄の輸出は、ニューロン、赤血球、マクロファージ、腸管上皮細胞など、さまざまな細胞タイプで起こっています。全身の鉄レベルはこれらの細胞に依存するため、最後の 2 つは特に重要です。鉄の輸出細胞として知られているのは、フェロポーチンだけです。^[45]これは、鉄を細胞外に輸送しますが、通常はセルロプラスミンやヘファエスチン(主に腸管上皮細胞内) の助けを借りて、鉄を酸化して鉄の状態にし、細胞外培地でフェリチンと結合できるようにします。^[38] ヘプシジンはフェロポーチンの内在化を引き起こし、鉄の輸出を減少させます。さらに、ヘプシジンは、未知のメカニズムにより、TFR1 と DMT1 の両方を下方制御するようです。^[46]フェロポーチンが細胞内の鉄輸出に影響を与えるのを助けるもう 1 つの因子は、GAPDH です。^[47]翻訳後に修飾されたGAPDHの特定のアイソフォームは鉄を含んだ細胞の表面にリクルートされ、そこでフェロポルチンに近接するアポトランスフェリンをリクルートして、押し出された鉄を急速にキレートします。^[48]

ヘプシジンの発現は、肝細胞などの特定の細胞型でのみ発生し、転写レベルで厳密に制御されており、腸管上皮細胞から体の他の部位への鉄の放出の「門番」としてのヘプシジンの役割を果たすため、細胞と全身の鉄恒常性のつながりを表しています。^[38] 赤芽球はエリスロフェロンを生成します。これはヘプシジンを阻害するホルモンであり、ヘモグロビン合成に必要な鉄の利用可能性を高めます。^[49]

転写レベルでもある程度の制御は存在するが、細胞内の鉄濃度の調節は最終的には鉄応答性要素結合タンパク質IRP1、特にIRP2によって翻訳レベルで制御される。^{[50]鉄濃度が低い場合、これらのタンパク質は}鉄応答性要素（IRE）に結合することができる。IREはmRNAの非翻訳領域（UTR）にあるステムループ構造である。^[38]

フェリチンとフェロポルチンはどちらも5' UTRにIREを含んでいるため、鉄欠乏下ではIRP2によって翻訳が抑制され、貯蔵タンパク質の不必要な合成と鉄の有害な輸出が防止されます。対照的に、TFR1と一部のDMT1変異体は3' UTR IREを含んでおり、鉄欠乏下でIRP2に結合してmRNAを安定化させ、鉄輸入体の合成を保証します。^[38]

鉄は海洋システムにおいて重要な役割を果たしており、プランクトンの活動を制限する栄養素として作用する可能性がある。^[51]このため、鉄が過度に減少すると、珪藻類などの植物プランクトン生物の成長率が低下する可能性がある。^[52]また、鉄は、鉄分が多く酸素が少ない条件下では海洋微生物によって酸化される可能性がある。^[53]

鉄は、隣接する河川や大気から直接海洋系に入り込む可能性があります。鉄が海洋に入ると、海洋混合や細胞レベルでのリサイクルを通じて水柱全体に分布する可能性があります。^[54]北極では、海氷が海洋における鉄の貯蔵と分布に大きな役割を果たしており、冬に凍結すると海洋の鉄が枯渇し、夏に解凍すると海に放出されます。^[55]鉄の循環により、鉄の形態が水性から粒子状まで変動し、一次生産者への鉄の利用可能性が変わります。^[56]光と温度が増加すると、一次生産者が利用できる形態の鉄の量が増加します。^[57]

• 鱗足腹足類 – 外骨格に鉄を組み込むことで知られる深海腹足類