ヘファエスティン

ヘフ
識別子
エイリアス	HEPH、CPL、ヘファエスティン、ヘファエスティン
外部ID	オミム：300167; MGI : 1332240;ホモロジーン: 32094;ジーンカード：HEPH; OMA :HEPH - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 X染色体（ヒト）[1] バンド Xq12 始める 66,162,549 bp [1] 終わり 66,268,867 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 X染色体（マウス）[2] バンド X C3|X 42.69 cM 始める 95,498,965 bp [2] 終わり 95,618,091 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 小腸粘膜 S状結腸粘膜 回腸粘膜 直腸 十二指腸 横行結腸 胸部大動脈下行 視神経 横行結腸粘膜 平滑筋組織 トップの表現 回腸 左結腸 小腸上皮 小腸 臼歯 精嚢 精管 腸絨毛 十二指腸 移動性腸管神経堤細胞 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 酸化還元酵素活性 鉄結合 銅イオン結合 金属イオン結合 フェロキシダーゼ活性 金属イオンに作用する酸化還元酵素活性 細胞成分 細胞質の核周囲領域 膜の不可欠な構成要素 細胞膜 基底外側細胞膜 細胞内解剖構造 膜 細胞外空間 生物学的プロセス 銅イオン輸送 鉄イオン恒常性 鉄イオン輸送 イオン輸送 細胞鉄イオン恒常性 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 9843 15203 アンサンブル ENSG00000089472 ENSMUSG00000031209 ユニプロット 翻訳 中国語 RefSeq (mRNA) NM_001130860 NM_001282141 NM_014799 NM_138737 NM_001159627 NM_001159628 NM_010417 NM_181273 RefSeq (タンパク質) NP_001124332 NP_001269070 NP_055614 NP_620074 NP_001354161 NP_001354162 NP_001354163 NP_001354165 NP_001354167 NP_001354168 NP_001354169 NP_001354170 NP_001354171 NP_001354172 NP_001153099 NP_001153100 NP_034547 NP_851790 場所 (UCSC) 染色体X: 66.16 – 66.27 Mb 染色体X: 95.5 – 95.62 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ヘファエスチンはHEPHとしても知られ、ヒトではHEPH遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[5] [6] [7]}

ヘファエスチンは鉄、そしておそらく銅の代謝と恒常性維持に関与している。^[8]これは膜貫通型の銅依存性鉄酸化酵素で、食事中の鉄を腸管上皮細胞から循環系に輸送する役割を担っている。ヘファエスチンの最も高い発現は小腸で確認されている。これは絨毛の腸管上皮細胞（鉄の吸収が行われる場所）に限定されており、陰窩細胞にはほとんど存在しない。ヘファエスチンは鉄(II)状態Fe ²⁺を鉄(III)状態Fe ³⁺に変換し、おそらくは基底外側鉄輸送体フェロポルチン1と協力して鉄の流出を媒介する。程度は低いが、ヘファエスチンは結腸、脾臓、腎臓、乳房、胎盤、骨の海綿細胞でも検出されているが、これらの組織におけるその役割はまだ明らかにされていない。ヘファエスチンは、銅の解毒と貯蔵に関与する血清脱水素酵素タンパク質である セルロプラスミンと相同性を示します。

ヘファエスチンは1158アミノ酸の前駆体から形成された1135アミノ酸のタンパク質で、130.4 kDaです。モノマーあたり6個の銅イオンを結合すると予測されています。^[9]

ヘファイスティンは、1999年にカリフォルニア大学バークレー校のクリストファー・D・ヴルペ博士によって初めて特定されました。 ^[6]彼らは、この新発見のタンパク質をギリシャ神話の金属加工の神ヘファイストスにちなんで名付けました。

ヘファエスチンについてわかっていることの多くは、マウスの鉄代謝の遺伝性変異体の研究から得られたものです。このタンパク質は、性連鎖性貧血のマウス、すなわち sla マウスの研究を通じて発見され、特定されました。このマウスでは、食物鉄の粘膜吸収は正常ですが、腸管上皮細胞から循環への鉄の輸送が損なわれています。slaマウスはHEPH遺伝子の部分的な欠失変異を抱えており、その結果、194 個のアミノ酸が短縮されたヘファエスチン タンパク質が発現します。研究によると、この短縮されたヘファエスチン タンパク質は、最小限ではあるものの、検出可能で定量可能なレベルのフェロキシダーゼ活性を保持しています。^{[9]このことから、} sla表現型に見られる鉄の流出減少に別の要因が寄与している可能性が浮上します。

元のタンパク質の切断に加えて、鉄欠乏性のsla表現型は、ヘファエスチンの細胞内誤局在によっても説明できるかもしれません。野生型のヘファエスチンは、核上区画と基底外側表面に局在します。^[10]対照的に、slaヘファエスチンは核上区画にのみ局在しているように見えますが、後者ではほとんど検出されません。^{[11]ヘファエスチンの基底外側鉄輸出を促進するという確立された機能を考えると、この誤局在は、} slaマウスで観察される腸の鉄蓄積と全身の鉄欠乏という逆説的な現象を説明できるかもしれません。

推定膜貫通ドメインを欠くヒトヘファエスチンは、2005年にブリティッシュコロンビア大学のTanya Griffiths博士、Grant Mauk博士、Ross MacGillivray博士によって初めて組み換え発現されました。^[12]彼らは、組み換えヒトヘファエスチン（rhHp）が銅に結合し（誘導結合プラズマ質量分析法で測定）、セルロプラスミンなどの他の青色多銅酸化酵素と一致して約610 nmで吸収極大を示すことを実証しました。硫酸第一鉄アンモニウムを基質として使用することにより、rhHpはFe（II）に対して2.1μMの K _{mでフェロキシダーゼ活性を持つことが示されました。}

ヘファエスチンは、哺乳類のセルロプラスミン、酵母のfet3と fet5、細菌のアスコルビン酸オキシダーゼなどを含む銅酸化酵素ファミリーのメンバーです。ヘファエスチンは血清相同体のセルロプラスミンと 50% のアミノ酸配列同一性を共有していますが、ヘファエスチンタンパク質は C 末端に 86 個の追加のアミノ酸を含み、単一の膜貫通ドメインと短い細胞質テールをコードしています。^{[13]セルロ}プラスミンの構造と運動活性は広範囲に研究されてきましたが、^[14]ヘファエスチンは同様のレベルではまだ研究されていません。セルロプラスミンの確立された結晶構造データを使用してヘファエスチンの構造の比較モデルが作成されており、これらの研究は、後者の酵素機能に重要な構造的特徴の多くが前者でも保存されていることを示唆しています。特に、これらの共通の特徴には、ジスルフィド結合の形成に関与するシステイン残基、銅の結合に関与するヒスチジン残基、および鉄基質の結合に関与する残基が含まれる。^[15]

ヘファエスチン発現の調節と鉄代謝および恒常性の全体像におけるタンパク質の役割は、現在も活発に研究されている分野である。いくつかの研究では、腸の鉄輸送の局所的および全身的制御のメカニズムが示唆されており、食事中の鉄摂取量が多く、鉄貯蔵量が十分であれば、 DMT1、フェロポルチン（Ireg1）、ヘファエスチンタンパク質のダウンレギュレーションが起こり、腸管上皮細胞から循環への鉄の吸収が最小限に抑えられる。逆に、食事摂取量が少なく、鉄貯蔵量が少ない状態は、DMT1、Ireg1、ヘファエスチンのアップレギュレーションを誘導し、腸管上皮細胞の基底外側表面での食事性鉄の取り込みと頂端表面での循環への鉄の輸出を同時に増加させることが示唆されている。^[16]

ヘファエスチンは、まだヒトの疾患と関連付けられていない。しかし、マウスモデルでタンパク質を欠損させたところ、腸管特異的および全身ヘファエスチンノックアウト（KO）系統の両方で、十二指腸上皮細胞に同様に重度の鉄蓄積が見られ、全身鉄欠乏症を示す小球性低色素性貧血を呈した。2つの系統に共通する表現型は、腸管ヘファエスチンが全身の鉄恒常性維持に重要な役割を果たしていることを示唆している。しかし、両系統とも生存可能であったため、ヘファエスチンは必須ではなく、マウスを生存させるための他の代償メカニズムが存在する可能性が高い。^[17]

鉄を腸から循環系に輸送することに加えて、フェロキシダーゼは網膜細胞からの鉄の輸出を促進する上でも重要な役割を果たしているようです。ヘファエスチンまたはセルロプラスミンの単独の欠乏では網膜に鉄が蓄積しないようですが、マウスモデルで行われた研究では、複合的な欠乏は加齢依存性の網膜色素上皮および網膜鉄蓄積を引き起こすのに十分であり、黄斑変性症と一致する特徴があることが示唆されています。^[18]ヘファエスチンは、マウスおよびヒトのRPE（網膜色素上皮）細胞、およびrMC-1細胞（ラットミュラーグリア細胞株）で検出されており、最も発現が強いのは内境界膜に隣接するミュラーエンドノートです。^[19]

• ヒトの鉄代謝
• セルロプラスミン