鉄応答性エレメント結合タンパク質

鉄応答エレメント結合タンパク質2
鉄応答エレメント結合タンパク質2
識別子
シンボル	IREB2
NCBI遺伝子	3658
HGNC	6115
オミム	147582
参照シーケンス	NM_004136
ユニプロット	P48200
その他のデータ
軌跡	第15章 25.1節
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

鉄調節タンパク質
鉄調節タンパク質
識別子
シンボル	ACO1
代替記号	IREB1
NCBI遺伝子	48
HGNC	117
オミム	100880
参照シーケンス	NM_002197
ユニプロット	P21399
その他のデータ
EC番号	4.2.1.3
軌跡	第9章 21.1ページ
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

鉄応答性要素結合タンパク質は、IRE-BP、IRBP、IRP、IFRとしても知られ、^[1]ヒトの鉄代謝の調節において鉄応答性要素（IRE）に結合します。^[2]

関数

ACO1またはIRP1は、鉄応答エレメント (IRE) 結合タンパク質として機能する二機能性タンパク質で、mRNA に結合して翻訳または分解を抑制することにより、鉄代謝の制御に関与しています。また、アコニターゼの細胞質アイソフォームとしても機能します。アコニターゼは、酵素活性に 4Fe-4S クラスターを必要とする鉄硫黄タンパク質であり、クエン酸からイソクエン酸への変換を触媒します。^[2]この構造は、X 線結晶回折に基づいています。解像度は 2.80 Å でした。このタンパク質は、より一般的にはウサギとして知られる種Oryctolagus cuniculusから採取されました。このタンパク質には、mRNA 調節因子または酵素としての代替機能を説明するために、いくつかの構造変化が関連付けられています。この情報は、RCSB タンパク質データバンクの Web サイトから取得されました。

IRP2はほとんどの細胞でIRP1よりも豊富ではありません。^[3]最も強く発現しているのは腸と脳です。^[4] IRP1と比較して、IRP2には73アミノ酸の挿入があり、この挿入が鉄分が豊富な細胞でのIRP2の分解を媒介します。^[5] IRP2は、ユビキチン化を活性化し、その後IRP2の分解を促進するF-Box FBXL5によって制御されます。IRP2にはアコニターゼ活性はありません。^[6]^[7]

鉄の輸送

すべての細胞はある程度の鉄分を必要とし、それを循環血液から摂取しなければなりません。鉄分はトランスフェリンと強く結合しているため、体中の細胞の表面にはトランスフェリン鉄複合体の受容体があります。これらの受容体はタンパク質とそれに結合した鉄分の両方を取り込み、内部に取り込みます。細胞内に入ると、鉄分は内部鉄貯蔵分子であるフェリチンに移されます。

細胞は、鉄の必要性を自ら感知する高度なメカニズムを持っています。ヒト細胞では、最もよく特徴付けられている鉄感知メカニズムは、mRNA （タンパク質を作るためのDNA 遺伝子から得られる化学指示）の転写後調節の結果です。鉄応答エレメント（IRE）と呼ばれるmRNAの配列は、トランスフェリン受容体とフェリチンをコードするmRNA配列内に含まれています。鉄応答エレメント結合タンパク質（IRE-BP）は、これらのmRNA配列に結合します。IRE-BPは、それ自体では、フェリチンとトランスフェリン受容体mRNAのIREに結合します。しかし、鉄がIRE-BPに結合すると、IRE-BPの形状が変化し、IRE-BPはフェリチンmRNAに結合できなくなります。これにより、mRNAが解放され、細胞にフェリチンをさらに生成するように指示します。言い換えると、細胞内の鉄分が多い場合、鉄自体が細胞に鉄貯蔵分子をさらに生成させます。 (IRE-BP はアコニターゼです。形状変化の概略図については、ここを参照してください)。

トランスフェリン受容体の生成は、同様のメカニズムに依存しています。しかし、これは逆のトリガーと逆の最終効果を持ちます。鉄を含まない IRE-BP は、トランスフェリン受容体 mRNA 上の IRE に結合します。しかし、これらの IRE は異なる効果を持ちます。IRE-BP がこれらの部位に結合すると、結合によって翻訳が可能になるだけでなく、mRNA 分子が安定化され、より長く無傷のままでいられるようになります。

鉄分が不足している状態では、IRE-BP により細胞はトランスフェリン受容体を生成し続けることができます。また、トランスフェリン受容体が増えると、細胞は細胞外を循環するトランスフェリン鉄複合体からより多くの鉄を取り込みやすくなります。しかし、鉄が結合する IRE-BP が増えると、その形状が変化し、トランスフェリン受容体 mRNA との結合が解除されます。トランスフェリン受容体 mRNA は、IRE-BP が結合していないため、急速に分解されます。細胞はトランスフェリン受容体の生成を停止します。

細胞がフェリチンまたはヘム分子と結合できる量よりも多くの鉄を獲得すると、さらに多くの鉄が IRE-BP に結合します。これにより、トランスフェリン受容体の生成が停止します。また、鉄と IRE-BP の結合により、フェリチンの生成も開始されます。

細胞内の鉄分が不足すると、IRE-BP に結合する鉄分はますます少なくなります。鉄分のない IRE-BP はトランスフェリン受容体 mRNA に結合します。

参照

参考文献

^ Gray, NK; Hentze, MW (1994年8月). 「鉄調節タンパク質は43S翻訳開始前複合体のフェリチンおよびeALAS mRNAへの結合を防止する」. EMBO J. 13 ( 16): 3882– 3891. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06699.x. PMC 395301. PMID 8070415.
^ ab Eisenstein RS (2000). 「鉄調節タンパク質と哺乳類の鉄代謝の分子制御」. Annu. Rev. Nutr . 20 : 627–62 . doi :10.1146/annurev.nutr.20.1.627. PMID 10940348.
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^ Henderson BR、Seiser C、Kühn LC（1993年12月）。「げっ歯類における鉄応答性エレメントに特異性を持つ第2のRNA結合タンパク質の特性評価」J. Biol. Chem . 268（36）：27327～34。doi：10.1016 / S0021-9258 （19）74253-7。PMID 8262972。
^ Iwai K, Klausner RD, Rouault TA (1995 年 11 月). 「RNA 結合タンパク質、鉄調節タンパク質 2 の鉄調節分解の要件」. EMBO J. 14 ( 21): 5350–7 . doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00219.x. PMC 394644. PMID 7489724 .
^ Guo B, Yu Y, Leibold EA (1994年9月). 「鉄はアコニターゼ活性を持たない新規鉄応答性エレメント結合タンパク質の細胞質レベルを制御する」J. Biol. Chem . 269 (39): 24252– 60. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51075-4 . PMID 7523370.
^ Samaniego F, Chin J, Iwai K, Rouault TA, Klausner RD (1994年12月). 「第2の鉄応答エレメント結合タンパク質、鉄調節タンパク質2の分子特性。構造、機能、および翻訳後調節」。J. Biol. Chem . 269 (49): 30904–10 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)47367-X . PMID 7983023。

外部リンク

「RCSB タンパク質データバンク - 2IPY の構造概要 - フェリチン H IRE-RNA と複合体を形成した鉄調節タンパク質 1 の結晶構造」。
米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の鉄応答性要素結合タンパク質

[pmid8070415-1] Gray, NK; Hentze, MW (1994年8月). 「鉄調節タンパク質は43S翻訳開始前複合体のフェリチンおよびeALAS mRNAへの結合を防止する」. EMBO J. 13 ( 16): 3882– 3891. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06699.x. PMC 395301. PMID 8070415.

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[pmid7489724-5] Iwai K, Klausner RD, Rouault TA (1995 年 11 月). 「RNA 結合タンパク質、鉄調節タンパク質 2 の鉄調節分解の要件」. EMBO J. 14 ( 21): 5350–7 . doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00219.x. PMC 394644. PMID 7489724 .

[pmid7523370-6] Guo B, Yu Y, Leibold EA (1994年9月). 「鉄はアコニターゼ活性を持たない新規鉄応答性エレメント結合タンパク質の細胞質レベルを制御する」J. Biol. Chem . 269 (39): 24252– 60. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51075-4 . PMID 7523370.

[pmid7983023-7] Samaniego F, Chin J, Iwai K, Rouault TA, Klausner RD (1994年12月). 「第2の鉄応答エレメント結合タンパク質、鉄調節タンパク質2の分子特性。構造、機能、および翻訳後調節」。J. Biol. Chem . 269 (49): 30904–10 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)47367-X . PMID 7983023。