ヘモタンパク質

ヘムタンパク質（ヘムプロテイン、ヘモプロテインとも呼ばれる）またはヘムタンパク質は、ヘム補欠分子族を含むタンパク質である。[ 1 ]ヘムタンパク質^は、金属タンパク質の非常に大きなクラスである。ヘム基は、酸素運搬、酸素還元、電子伝達、およびその他のプロセス を含む機能性を付与する。ヘムは、共有結合または非共有結合、またはその両方でタンパク質に結合している。^[2]

ヘムは、ポルフィリンの共役塩基の中心に結合した鉄陽イオンと、鉄の「軸部位」に結合した他の配位子で構成されています。ポルフィリン環は、平面の二イオン性四座配位子です。鉄は通常、Fe ²⁺または Fe ³⁺です。1つまたは2つの配位子が軸部位に結合しています。ポルフィリン環には鉄に結合する4つの窒素原子があり、鉄の他の2つの配位位置は、タンパク質のヒスチジンと2価原子に結合するために使用できます。^[2]

ヘムタンパク質は、おそらくヘムのプロトポルフィリンIX環に含まれる鉄原子をタンパク質に組み込むように進化した。この戦略は、ヘムタンパク質を二価鉄と結合できる分子に反応させるため、重要な生理学的機能を果たしながら進化を通じて維持されてきた。血清鉄プールは鉄を可溶性の形で維持し、細胞が鉄をより利用しやすくしている。^[3]酸素（O ₂）、一酸化窒素（NO）、一酸化炭素（CO）、硫化水素（H ₂ S）は、ヘムタンパク質の鉄原子に結合します。これらの分子は補欠ヘム基に結合すると、それらのヘムタンパク質の活性/機能を調節し、シグナル伝達を可能にします。したがって、生物系（細胞）で生成される場合、これらのガス分子はガス伝達物質と呼ばれます。

ヘムタンパク質は、その多様な生物学的機能と広範囲にわたる存在のため、最も研究されている生体分子の一つです。^{[4]ヘムタンパク質の構造と機能に関するデータは、}タンパク質データバンクの二次データベースであるヘムタンパク質データベース（HPD）に集約されています。^[5]

ヘムタンパク質は、ヘモグロビン、ヘモシアニン、^[6]ミオグロビン、ニューログロビン、サイトグロビン、レグヘモグロビンなどのヘムタンパク質を介して完了する酸素輸送を含む多様な生物学的機能を持っています。^[7]

一部のヘムタンパク質（シトクロム P450、シトクロム c オキシダーゼ、リグニナーゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼ）は酵素です。これらは多くの場合、酸化または水酸化のために O _{2を活性化します。}

ヘムタンパク質は電子伝達系の一部を形成し、電子伝達も可能にします。シトクロム a、シトクロム b、シトクロム cはそのような電子伝達機能を持っています。現在ではシトクロム a とシトクロム a3 が 1 つのタンパク質を構成していることがわかっており、シトクロム aa3 という名前が付けられています。^[8]感覚系は、酸素センサーの FixL 、一酸化炭素センサーのCooA、可溶性グアニリルシクラーゼなどのヘムタンパク質にも依存しています。

ヘモグロビンとミオグロビンは、それぞれ哺乳類と一部の魚類における酸素の輸送と貯蔵を担うヘムタンパク質の例です。^[9]ヘモグロビンは赤血球に含まれる四次タンパク質ですが、ミオグロビンは哺乳類の筋細胞に含まれる三次タンパク質です。位置や大きさは異なるかもしれませんが、機能は似ています。ヘムタンパク質であるため、どちらもヘム補欠分子族を含んでいます。

ミオグロビンの His-F8 は近位ヒスチジンとしても知られ、鉄の 5 番目の配位位置に共有結合しています。酸素は共有結合ではなく水素結合によって遠位 His と相互作用します。酸素は鉄の 6 番目の配位位置に結合し、ミオグロビンの His-E7 は鉄と共有結合した酸素に結合します。ヘモグロビンについても同じことが言えますが、4 つのサブユニットを持つタンパク質であるヘモグロビンには合計 4 つのヘム ユニットが含まれ、合計 4 つの酸素分子がタンパク質に結合できます。

ミオグロビンとヘモグロビンは、補欠分子族を使用して酸素を結合し、供給する役割を果たす球状タンパク質です。これらのグロビンは、脊椎動物および一部の無脊椎動物の体液で運べる分子状酸素の濃度を劇的に向上させます。

リガンド結合とアロステリック制御に違いが生じます。

ミオグロビンは脊椎動物の筋肉細胞に存在し、水溶性の球状タンパク質です。^[10] 筋肉細胞は活動を開始すると、エネルギー要件のために呼吸に大量の酸素をすぐに必要とします。そのため、筋肉細胞はミオグロビンを使用して酸素の拡散を加速し、激しい呼吸の際の局所的な酸素貯蔵庫として機能します。ミオグロビンはまた、必要な量の酸素を貯蔵し、筋肉細胞のミトコンドリアで利用できるようにします。

脊椎動物では、ヘモグロビンは赤血球の細胞質に存在します。ヘモグロビンは、固定されたミオグロビンと対比して、酸素輸送タンパク質と呼ばれることもあります。

脊椎動物では、酸素は肺の組織によって体内に取り込まれ、血流中の赤血球に渡され、好気性代謝経路で使用されます。^[10]その後、酸素は体内のすべての組織に分配され、赤血球から呼吸細胞にオフロードされます。次に、ヘモグロビンは二酸化炭素を拾い、肺に戻します。このように、ヘモグロビンは適切な組織で酸素と二酸化炭素の両方を結合してオフロードし、細胞代謝に必要な酸素を供給し、結果として生じる老廃物であるCO _{2 を}除去します。

ニューログロビンはニューロンに存在し、一酸化窒素を駆動してニューロン細胞の生存を促進する役割を果たしています。 ^[11]ニューログロビンはニューロンへの酸素供給を増加させ、ATP産生を維持すると考えられていますが、貯蔵タンパク質としても機能します。^[12]

グルタチオンペルオキシダーゼを除くほぼすべてのヒトペルオキシダーゼはヘムタンパク質です。これらは過酸化水素を基質として使用します。金属酵素は過酸化物を酸化剤として反応を触媒します。^[13] カタラーゼは過酸化水素を水と酸素に変換する触媒作用を担うヘムタンパク質です。^[14]これらは4つのサブユニットで構成され、各サブユニットにはFe3+ヘム基があります。平均分子量は約240,000 g/molです。

先天性免疫系に関与するハロペルオキシダーゼにもヘム補欠分子族が含まれています。

シトクロム、シトクロム c 酸化酵素、およびコエンザイム Q – シトクロム c 還元酵素は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれたヘム含有タンパク質またはタンパク質サブユニットであり、細胞呼吸に重要な役割を果たします。

モリブデン依存性シトクロムである亜硫酸酸化酵素は亜硫酸を硫酸に酸化します。

ヘム分子の多様な機能（電子輸送体、酸素運搬体、酵素補因子など）により、ヘム結合タンパク質はタンパク質設計者の注目を集め続けています。初期の設計の試みは、自己組織化ヘリカル束の設計が比較的簡単であることから、α ヘリカルヘム結合タンパク質に重点が置かれました。ヘム結合部位は、ヘリカル間の疎水性溝内に設計されました。このような設計の例には、次のものがあります。

• ヘリクローム^{[16] [17]}
• グロビン1^{​​ [18]}
• シト-AA-EK ^[19]
• ペプチドIIa/IId ^[20]
• α2 ^[21]
• 膜貫通らせん構造^{[22] [23] [24]}

その後の設計の試みは、次のような機能的なヘム結合らせん束の作成に重点が置かれました。

• 酸化還元酵素^{[25] [26]}
• ペルオキシダーゼ^{[27] [28]}
• 電子伝達タンパク質^[29]
• 酸素輸送タンパク質^[30]
• 光感受性タンパク質^[25]

設計技術は成熟しており、ヘム結合ヘリカルタンパク質のライブラリ全体を生成することが可能になった。^[31]

最近の設計の試みは、自然界では非常に珍しい新しいトポロジーを持つ全ベータヘム結合タンパク質の作成に焦点が当てられています。このような設計には次のものがあります。

• ピンサー1 ^[15]
• βヘアピンペプチド^[32]
• βシートミニタンパク質^[33]
• 多重鎖βシートペプチド^[34]

いくつかの方法論では、通常過酷な条件に耐えるヘムタンパク質に補因子を組み込むことを試みています。合成補因子を組み込むには、まずホロタンパク質を変性させてヘムを除去する必要があります。その後、補因子でアポタンパク質が再構築されます。^[35]

• ヘムタンパク質データベース
• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるヘムタンパク質