腸脳軸

脳腸相関とは、消化管（GI管）と中枢神経系（CNS）の間で行われる双方向の生化学的シグナル伝達である。 ^{[2] 「}微生物叢-脳腸相関」という用語は、これらの生化学的シグナル伝達における腸内細菌叢の役割を強調している。^{[3] [2]}広義には、脳腸相関には、中枢神経系、神経内分泌系、神経免疫系、視床下部-下垂体-副腎相関（HPA軸）、自律神経系の交感神経と副交感神経、腸管神経系、迷走神経、腸内細菌叢が含まれる。^[2]

腸内細菌叢から放出される化学物質は、出生時から脳の発達に影響を与える可能性があります。2015年のレビューでは、腸内細菌叢は「脳の化学反応を調節し、ストレス反応、不安、記憶機能に関連する神経内分泌系に影響を与える」ことで中枢神経系に影響を与えると述べられています。 ^{[4]腸は「第二の脳」と呼ばれることもあり、}中枢神経系と同じタイプの神経ネットワークを使用している可能性があり、脳機能と精神的健康に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。^[5]

双方向のコミュニケーションは、消化管と中枢神経系の間の免疫、内分泌、体液、神経の接続によって行われます。 ^[4]さらなる研究により、腸内微生物叢は、サイトカイン、神経伝達物質、神経ペプチド、ケモカイン、内分泌メッセンジャー、および「短鎖脂肪酸、分岐鎖アミノ酸、ペプチドグリカン」などの微生物代謝産物などの化学物質を放出することで、脳の機能に影響を与えることが示唆されています。 ^{[6]これらの化学信号は、}血液、神経足細胞、神経、内分泌細胞を介して脳に運ばれ、^{[7] [8]}さまざまな代謝プロセスに影響を与えます。 研究では、腸内微生物叢が、海馬、前頭前野、扁桃体（感情と動機を担う）によって制御されるさまざまな脳機能に寄与し、腸脳行動軸の重要なノードとして機能することが確認されています。^[9]

過敏性腸症候群（IBS）は腸内細菌叢が直接影響することが確認されている唯一の疾患ですが、多くの疾患（不安障害、自閉症、うつ病、統合失調症など）も腸脳相関に関連していると報告されています。^{[6] [10] [7]} 2017年の研究によると、「プロバイオティクスには正常な微生物バランスを回復する能力があり、不安障害やうつ病の治療と予防に潜在的な役割を果たす可能性がある」とのことです。^[11]

脳と腸の相互作用の最初に示されたのは、食べ物の匂いや見た目などの感覚信号に反応して胃液と膵液が分泌される、消化の頭部段階である。これは、1904年にノーベル賞を受賞した研究を通じてパブロフによって初めて実証された^{。[12] [13]}

2016 年 10 月現在、腸内細菌叢が脳腸相関において果たす役割に関する研究のほとんどは、動物を対象に、または腸内細菌叢が生成するさまざまな神経活性化合物の特性を明らかにするためのものでした。人間を対象とした研究 (さまざまな精神疾患や神経疾患を持つ人やストレスを受けた人の腸内細菌叢の変化を測定、またはさまざまなプロバイオティクス(この文脈では「サイコバイオティクス」と呼ばれる) の効果を測定) は、一般的に小規模で、一般化が始まったばかりでした。^[14]腸内細菌叢の変化が、腸内脳相関におけるさまざまなフィードバック ループの中で、病気の結果なのか、病気の原因なのか、またはその両方なのかは、まだ不明です。^[15]

腸管神経系は神経系の主要な区分の一つで、消化器系の機能を制御する網目状のニューロン系から成り、いくつかの理由から「第二の脳」と呼ばれています。腸管神経系は自律的に機能することができます。通常は副交感神経系（迷走神経経由など）と交感神経系（椎前神経節経由など）を介して中枢神経系（CNS）と通信します。しかし、脊椎動物の研究では、迷走神経が切断されても腸管神経系は機能し続けることが示されている。^[16]

脊椎動物の腸管神経系には、遠心性ニューロン、求心性ニューロン、介在ニューロンが含まれており、これらすべてにより、腸管神経系は中枢神経系からの入力がない場合でも反射を伝達することができます。感覚ニューロンは機械的および化学的状態を報告します。運動ニューロンは腸の筋肉を介して蠕動運動と腸内容物の撹拌を制御します。他のニューロンは酵素の分泌を制御します。腸管神経系は30種類以上の神経伝達物質も利用しており、そのほとんどはアセチルコリン、ドーパミン、セロトニンなど中枢神経系にあるものと同一です。体内のセロトニンの90%以上は腸に存在し、体内のドーパミンの約50%も腸に存在します。これらの神経伝達物質の二重の機能は、腸脳研究の積極的な部分です。^{[17] [18] [19]}

最初の腸と脳の相互作用は、食べ物の視覚と嗅覚と胃液の分泌との間の相互作用であることが示され、これは頭部段階、または消化の頭部反応として知られています。^{[12] [13]}

腸内細菌叢は、ヒトや他の動物の消化管に生息する微生物の複雑な集団です。腸内メタゲノムは、腸内細菌叢のすべてのゲノムの集合体です。 ^[24]腸は、ヒトの微生物叢が生息するニッチの1つです。^[25]

ヒトでは、腸内細菌叢は体の他の部分と比較して、細菌の量と種の数が最も多い。^[26]ヒトでは、腸内細菌叢は生後1～2年で確立され、その頃には腸上皮とそれが分泌する腸粘膜バリアが共存して発達し、腸内細菌叢に対して寛容で、さらには腸内細菌叢をサポートするようになり、病原体に対するバリアも提供する。^{[27] [28]}

腸内細菌叢と人間の関係は、単なる共生（無害な共存）ではなく、むしろ共生関係です。^{[25]人間の腸内微生物は、未消化の}炭水化物の発酵とそれに続く短鎖脂肪酸（SCFA）、酢酸、酪酸、プロピオン酸の吸収からエネルギーを集めることで宿主に利益をもたらします。^{[26] [29]}腸内細菌は、ビタミンBとビタミンKの合成、胆汁酸、ステロール、異物代謝にも役割を果たしています。^{[25] [29]} SCFAとそれらが産生する他の化合物の全身的重要性はホルモンのようなもので、腸内細菌叢自体は内分泌器官のように機能しているようです。^[29]腸内細菌叢の調節不全は、多くの炎症性および自己免疫性疾患と相関しています。^{[26] [30]}

人間の腸内細菌叢の構成は、時間の経過とともに、食生活の変化、そして全体的な健康状態の変化に応じて変化します。^{[26] [30]}一般的に、平均的な人間の腸内細菌叢には1000種を超える細菌がおり、バクテロイデス門とフィルミクテス門が優勢な門です。加工食品や不自然な化学物質を多く含む食事はこれらの種の比率を悪影響で変える可能性がありますが、自然食品を多く含む食事は比率を良く変えることができます。腸内細菌叢の構成を歪める可能性のある追加の健康要因には、抗生物質とプロバイオティクスがあります。抗生物質は腸内細菌叢に深刻な影響を及ぼし、善玉菌と悪玉菌の両方を排除します。適切なリハビリテーションを行わないと、有害な細菌が優勢になりやすくなります。プロバイオティクスは、腸内に健康な細菌を供給し、腸内細菌叢の豊かさと多様性を補充することで、これを緩和するのに役立つ可能性があります。プロバイオティクスには多くの種類があり、特定の個人のニーズに応じて投与することができます。^[31]

腸脳軸は、双方向の神経体液性コミュニケーションシステムであり、恒常性維持に重要であり、中枢神経系と腸管神経系、神経、内分泌、免疫、代謝経路、特に視床下部-下垂体-副腎軸（HPA軸）を通じて制御されます。 ^[2]この用語は、腸内細菌叢を含む機能のつながりである「マイクロバイオーム-腸内脳軸」の一部としての腸内細菌叢の役割を含むように拡張されました。^[2]

この分野への関心は、無菌マウス（遺伝的に均質な実験用マウスで、無菌環境で生まれ育った）が、非GF実験用マウスと比較して、ストレスに対するHPA軸の反応が過剰であることを示した2004年の研究（須藤信之と千田洋一）によって刺激されました。^[2]

腸内細菌叢は、アセチルコリン、カテコールアミン、γ-アミノ酪酸、ヒスタミン、メラトニン、セロトニンなど、腸の蠕動運動や感覚の調節に不可欠なさまざまな神経活性分子を生成します。^[32]食事、薬物、または病気による腸内細菌叢の組成の変化は、循環するサイトカインのレベルの変化と相関しており、その一部は脳機能に影響を及ぼす可能性があります。^[32]腸内細菌叢は、腸の状態に関する情報を脳に伝える迷走神経を直接活性化できる分子も放出します。 ^[32]

同様に、慢性または急性のストレスの多い状況は、視床下部-下垂体-副腎系を活性化し、腸内細菌叢と腸上皮の変化を引き起こし、全身的な影響を及ぼす可能性があります。^[32]さらに、迷走神経を介してシグナルを伝達するコリン作動性抗炎症経路は、腸上皮と細菌叢に影響を及ぼします。 ^[32] 空腹と満腹は脳で統合されており、腸内の食物の有無や存在する食物の種類も腸内細菌叢の構成と活動に影響を与えます。^[32]

腸内細菌叢が脳腸相関において果たす役割に関する研究のほとんどは、高度に人工的に作られた無菌マウスを含む動物を対象に実施されている。2016年現在、ストレスに対する腸内細菌叢の変化や、さまざまなプロバイオティクスの効果を測定するヒトを対象とした研究は、一般的に規模が小さく一般化できない。腸内細菌叢の変化が、脳腸相関におけるさまざまなフィードバックループの中で、病気の結果なのか、病気の原因なのか、あるいはその両方なのかは不明である。^[15]

この概念は、多発性硬化症などの自己免疫疾患において特に興味深いものです。^[33]このプロセスは、消化できない食物繊維と難消化性デンプンを発酵させる腸内細菌叢によって制御されていると考えられています。発酵プロセスにより、プロピオン酸、酪酸、酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）が生成されます。 ^[34] 腸と心の関係についての考えの歴史は、19世紀にまで遡ります。^[35]

過敏性腸症候群（IBS）は腸内細菌叢が直接影響することが確認されている唯一の疾患ですが、不安症、自閉症、うつ病、統合失調症などの多くの疾患も腸脳相関と関連していることが分かっています。^{[6] [36] [7]}

ニキビなどの皮膚疾患は、1930年代にはすでに^{[37]、腸内細菌叢を変化させ}全身性炎症を引き起こす感情状態に関係していると提唱されていました。このような疾患はプロバイオティクスの使用によって改善されました。^{[38]研究では、}乾癬とうつ病のメカニズムが重複していることが示されています。乾癬は腸内細菌叢の乱れを引き起こし、それが脳に反映されてうつ病を引き起こし、それが今度は細菌叢に影響を与えるストレスを引き起こす可能性があります。^[39]プロバイオティクスは、迷走神経と交感神経経路を通じてうつ病の症状を軽減する可能性があります。

過敏性腸症候群（IBS）は、便秘、下痢、ガス、膨満感、腹痛などの腹部のさまざまな問題を引き起こす可能性があります。IBSはストレスによって引き起こされる可能性があり、発作はストレスの発作に関連しています。腸脳軸がこれを説明できるかもしれません。プロバイオティクスの使用は、有益な細菌と有害な細菌のバランスを回復するのに役立つことが示されています。^[40]

脳の機能は、ドーパミン、GABA、セロトニンなど、腸内細菌叢で制御される複数の神経ペプチドに依存しています。腸内細菌叢の不均衡は、免疫経路と代謝経路の両方に影響を与えるため、不安を強めます。特定の微生物は、 c-Fosタンパク質の活性化により不安を増大させる可能性があります。これらのタンパク質は、神経活性化の指標として機能します。プロバイオティクスは不安に有益な影響を与えます。^[41]

研究によると、自閉症児は胃腸障害を発症する可能性が4倍高いことがわかっています。行動症状の重症度は、胃腸障害の重症度に比例します。自閉症児の多くは、 HMGB1の局所レベルが高いです。^{[42] [43]}

統合失調症にはさまざまな神経栄養因子が関与している。主な神経栄養因子の 1 つは脳由来神経栄養因子 (BDNF) と呼ばれるものである。BDNF は統合失調症と関連付けられており、神経発達の変化における認知機能障害に関係する分子メカニズムの一部であると考えられている。統合失調症と診断された人は血中の BDNF レベルが低い傾向があり、皮質と海馬の BDNF レベルも低い。酪酸レベルも統合失調症患者と非統合失調症患者で異なることがわかっている。腸脳軸と統合失調症の関連性に関する研究は限られており、さらなる研究が進行中であることに留意する必要がある。^[44]

ブラークの理論では、パーキンソン病における腸内細菌叢の異常は、脳に広がる前に消化管内でα-シヌクレインの凝集を引き起こすと提唱された。 ^[45]

パーキンソン病の原因となる腸脳微生物叢の異常は、パーキンソン病が腸で発生し、広がるという考えを裏付けている。その経路は、腸から迷走神経を経て中枢神経系に至る。消化器症候群は、嚥下障害、胃不全麻痺、便秘などであり、パーキンソン病のリスクに寄与することが知られている。これらの疾患の理解から、疾患修飾療法は、腸脳軸に焦点を当てたこれらの疾患の進行を防ぐのに役立つ側面であることがわかっている。関連する治療法は、迷走神経刺激、糞便微生物叢移植、リファキシムンの使用、および腸を対象としたその他の薬剤の使用である。 ^[46]

腸内で生成される微生物由来の二次胆汁酸は、認知機能に影響を与える可能性がある。 ^[47]軽度認知障害やアルツハイマー病 の場合、胆汁酸プロファイルの変化が見られ、細胞傷害性二次胆汁酸が増加し、一次胆汁酸が減少する。^{[48]これら}の知見は、アルツハイマー病の進行における 腸内微生物叢の役割を示唆している。[48]二次胆汁酸の細胞傷害性効果とは対照的に、胆汁酸タウロウルソデオキシコール酸は神経変性疾患の治療に有益である可能性がある。^[49]

胆汁酸が頂端ナトリウム胆汁酸トランスポーターを介して吸収されるにつれて、加齢に伴う認知障害が著しく増加する。血清抱合一次胆汁酸のレベルをモニタリングしたところ、レベルの上昇は脳内のアンモニア蓄積を明らかにした。このアンモニアレベルの上昇は海馬シナプスの喪失をもたらした。海馬は記憶に大きく関与しているため、これらのシナプスの喪失は影響を受けた人の記憶に重大な影響を及ぼす可能性がある。^[50]

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