ゴノサイト

ゴノサイトは精原細胞の前駆細胞であり、胚発生の約7週目に精巣で原始生殖細胞から分化し、出生後に精原細胞になるまで存在する。 ^[1]この用語は卵原細胞の前駆細胞を指すためにも使用されることがあるが、一般的には男性の生殖細胞に限定されている。^{[1] [2]}生殖細胞は遺伝情報とエピジェネティック情報をある世代から次の世代に伝えることで、遺伝の媒体として機能する。男性の生殖能力は、高い幹細胞集団に依存する継続的な精原細胞を中心にしている。したがって、分化した精子細胞の機能と品質は、その起源である精原幹細胞（SSC）の能力に依存する。^[3]

ゴノサイトは、連続的、短期的、移動的な発達段階を経る生殖細胞を表す。これは、生殖隆起の形成中の生殖腺に生息する時から、精索の基底膜に移動する時までの間に起こる。ゴノサイトの発達は、細胞増殖、分化、移動、アポトーシスのいくつかの段階からなる。^{[4] [5]}ゴノサイトの異常な発達は、不妊症に関連する疾患につながる。^[6]

これらは前精原細胞、前精原細胞、原始生殖細胞とも呼ばれるが、最も一般的なのはゴノサイトである。^[7]

ゴノサイトは大きく球形で、目立つ核と2つの核小体を持つと説明される。^[1]ゴノサイトという用語は、1957年にカナダの科学者イヴ・クレルモンとベルナール・ペレーによって作られた。^[2]彼らは精原細胞の起源を研究することが不可欠であると考え、これを調査するためにラットを使った研究を行った。^{[8] 1987年にクレルモンは}ゴノサイトをA型精原細胞に分化し、それがB型精原細胞と精母細胞に分化する細胞と呼んだ。^[2]

卵巣原基の女性生殖細胞もゴノサイトと呼ぶ研究はごくわずかである。^[9]ゴノサイトが男性生殖細胞に限定されるようになったのは、男性と女性の胎児生殖細胞のメカニズムの根本的な違いが明らかになった後のことである。科学者の中には、機能の明確さから「プロスペルマトゴニア」や「プレスペルマトゴニア」という用語を好む者もいる。^{[7] [9]}

その後の研究では、始原生殖細胞から精原細胞への発達の過程は段階的であり、前駆細胞を区別する明確な遺伝子発現マーカーは存在しないことが判明した。^[2] 2006年の研究では、一部の生殖細胞は精原幹細胞（A型）ではなく、精原細胞（B型）に直接分化することが判明した。^[1]

ゴノサイトは、精原幹細胞（SSC）の生成を担う長寿命の前駆生殖細胞です。ゴノサイトは、精巣原基に入った時点から精索の基底膜に到達して分化するまで、胎児と新生児の両方の生殖細胞に関係しています。胚葉形成時に、特定の細胞が後の配偶子発達のために取っておかれます。これらの細胞は、移動後生殖細胞（PGC）と呼ばれます。ゴノサイト集団は、胎生15日目（ED）頃に移動後生殖細胞（PGC）から発生します。^[10]発生のこの時点で、PGCは休眠状態になり、出生まで不活性化されたままになります。出生後まもなく、細胞周期が継続し、出生後の精原細胞の生成が始まります。^[11]ゴノサイトは基底膜に移動して増殖します。移動しないゴノサイトはアポトーシスを起こし、精巣上皮から除去されます。^[12]精原細胞は乳児期に形成され、成人期を通して分化します。^[13]

現在、新生児の発達における精原細胞系統の形成については 2 つのモデルが提案されています。どちらのモデルも、ゴノサイト集団は後遊走生殖細胞 (PGC) のサブセットから発生すると理論づけていますが、派生ゴノサイトの提案されているサブセットは異なります。1 つのモデルでは、PGC が多能性ゴノサイトの単一のサブセットを生成し、それが SSC になり、そこから前駆細胞が発生するか、直接 A 型精原細胞に分化すると提案されています。もう 1 つのモデルでは、PGC が複数のゴノサイト サブセットを生成し、基礎となる SSC プール、初期の前駆精原細胞集団、および初期の分化型 A 型精原細胞を生成すると提案されています。^[3]

生殖細胞の発達は2つの段階に分けられます。最初の段階は、SSCの形成につながる生殖細胞発達の胎児期と新生児期です。2番目の段階は精子形成で、これは制御された有糸分裂、減数分裂、分化（精子形成経由）のサイクルであり、成熟した精子（精細胞とも呼ばれる）の生成につながります。 ^{[4] [14] [15]}

ゴノサイトは、生殖細胞の成熟と発達の第一段階に機能的に存在します。^{[5] [14]この期間は、}胚で生殖細胞の発達を開始する最初の細胞である始原生殖細胞（PGC）と、^[16]ゴノサイトで構成されます。ゴノサイトは、PGCから分化した後、制御された増殖、分化、移動、アポトーシスを経てSSCを生成します。^{[4] [5]}したがって、ゴノサイトはPGCとSSCの間の発達段階に対応します。

生殖細胞はPGCの分化から形成される。^[5] 胚細胞は骨形成タンパク質4（BMP4）とBMP8bの放出によって胚体外外胚葉の近くにある近位上胚葉で生殖細胞の発達を開始する。これらのタンパク質は胎生6.25日に胚細胞をPRDM1とPRDM14遺伝子を発現するPGCに指定する。アルカリホスファターゼによって陽性染色され、E7.25でStellaを発現するPGCも指定される。^{[17] [18]} E7.5とE12.5の間で、これらのPGCはCXCR4とc-Kit膜受容体とそのリガンドであるSDF1とSCFのサイトカイン相互作用を介して生殖隆起に向かって移動し、そこで精巣索を形成する。^{[19] [20] [21]}この移動期間中、PGCはゲノムワイドなDNA脱メチル化を介してエピジェネティックなリプログラミングを受ける。^[20]生殖隆起に定着すると、これらの生殖細胞と周囲の支持細胞はSRY遺伝子の発現によって性別決定を受ける。^[22]これらの発達段階を経て初めて、発達した精巣索に存在する生殖細胞はゴノサイトとして識別される。^[5]

精子を長期にわたって生産するため、ゴノサイトは増殖してSSCの集団プールを形成する。^{[5] [14] [6]}セルトリ細胞に囲まれて精巣索を形成すると、ゴノサイトは、その間に休止期を挟んで、胎児期と新生児期の異なる有糸分裂期を繰り返す。^[4]新生児期に起こる有糸分裂活動は、ゴノサイトが精索の基底膜に移動してSSCに分化するために必要である。^{[4] [5]多くのゴノサイト集団が異なる発達段階にあるため、新生児の発達中の}精巣には有糸分裂期と休止期のゴノサイトが共存する。^[9]

胎児性ゴノサイトと新生児性ゴノサイトの増殖は、異なる方法で制御されている。レチナールの生理活性代謝物であるレチノイン酸（RA）は、胎児性ゴノサイトの増殖を調節することが示されている形態形成因子である。器官培養における胎児性ゴノサイトの活性の調査では、RAがわずかに増殖を刺激することが記録された。^{[23] [24]}さらに、RAは胎児性ゴノサイトが有糸分裂停止に入るのを阻止し、同時にアポトーシスを誘発することで分化を阻害した。RAは、アポトーシスを介して胎児性ゴノサイト全体の集団を減少させることで、変異した機能不全の生殖細胞を排除できると推測されている。^[24]ホルボールエステルPMAによるタンパク質キナーゼCの活性化も、胎児性ゴノサイトの有糸分裂活性を低下させた。^[25]

新生児ゴノサイトの増殖に影響を与える因子は数多くあり、17β‐エストラジオール（E2）、白血病抑制因子（LIF）、血小板由来増殖因子（PDGF） -BB、RAなどがある。周囲のセルトリ細胞によるPDGF-BBとE2の産生は、新生児ゴノサイト上のそれぞれの受容体を活性化し、相互作用するクロストーク機構を介して増殖を誘発する。^{[26] [27]} LIFの調節により、ゴノサイトはPDGF-BBやE2などの増殖を誘発するセルトリ細胞因子に対して感受性になると考えられている。^[28]胎児ゴノサイトと比較して、RAは新生児ゴノサイトで同様の機能的役割を果たしている。RAは、ゴノサイトと将来のSSC集団の調節のために、増殖とアポトーシスを同時に刺激する。^{[5] [23] [24]}

精索基底膜への生殖腺細胞の移動は精巣幹細胞への分化に必要である。^{[4] [14] [6]}このプロセスはさまざまな因子によって制御されている。

様々な研究により、細胞膜上のc-Kitの発現とPGCなどの移動関連行動との包括的な比較が行われている。^[29] c-Kitの発現は新生児ゴノサイトのごく一部で明らかであるが、^[30]それらは移動を助けるために膜上にPDGF受容体ベータ（PDGFRβ）も発現している。 ^[31]阻害薬であるイマチニブの体内処理によるPDGF受容体とc-Kitの阻害は移動を妨げ、精索の中心に位置する多数のゴノサイトをもたらした。^[26]

ADAM-インテグリン-テトラスパニン複合体はタンパク質ファミリーであり、ゴノサイトの移動も媒介します。これらの複合体は、精索の基底膜上および精原細胞が通常存在する場所にあるインテグリンに結合するさまざまなタンパク質で構成されており、ゴノサイトが移動して基底膜に結合することを可能にします。^[32]

生殖腺細胞から精管細胞への分化は、細胞が精索の基底膜と密接に接触して初めて起こる。^{[5] [14]} RAは生殖腺細胞分化の最もよく特徴付けられた活性化因子である。^[5] RAの新規合成には、RAの前駆体であるレチノールが、セルトリ細胞から放出されたレチノール結合タンパク質によって膜受容体STRA6に輸送されることが関与する。レチノールがSTRA6に結合すると、レチノールが細胞内に取り込まれ、酸化反応を受けてRAが形成される。RAは周囲のセルトリ細胞や血管から直接輸送されることもある。RAの内部化は、PDGF受容体経路やJanusキナーゼ2（JAK2）シグナル伝達経路など、分化を調節するさまざまな経路を誘発する。 ^[24]

抗ミュラー管ホルモン（AMH）は、初期発達段階でセルトリ細胞によって産生される糖タンパク質 性腺ホルモンであり、分化に成功した生殖腺細胞の数を著しく増加させる唯一のホルモンである。 ^[33]

分化のタイミングはNOTCHシグナル伝達によって制御される。^[34] NOTCHシグナル伝達経路の機能成分は、発達中のセルトリ細胞と成体セルトリ細胞の両方で発現および放出される。^[35]シグナル伝達経路の活性化は、ゴノサイトが静止状態から脱して分化に入るきっかけとなるため、ゴノサイトの発生に非常に重要である。経路を過剰に活性化すると、静止状態とゴノサイト分化を効果的に阻害することができる。^{[34] [35]}

ゴノサイトは、球状の真 核、2つの核小体、および周囲のリング状の細胞質を持つ大型細胞です。^{[9] [ 36]}ゴノサイトは、その発達期間の大部分を通じて、周囲のセルトリ細胞の細胞質延長部によって構造的に支えられ、セルトリ細胞の核によって基底膜から吊り下げられています。^{[9] [37] [5]}ゴノサイトは、ギャップジャンクション^{[37] 、} デスモソームジャンクション^[5]、およびコネキシン43、PB-カドヘリン、NCAM ^{[9]などのさまざまな細胞接着分子によってセルトリ細胞に付着し}、細胞間コミュニケーションを調節します。^{[37] [5]}ゴノサイトはこれらのジャンクションから解離し、細胞の基底側が基底膜に近接するように移動して、表現型の変化を起こし、精原細胞の外観をとります。^{[9] [5]}

生殖細胞の機能不全は、不妊関連疾患において重要な役割を果たしている。^{[5] [6]} PGCからゴノサイトへの発達、およびゴノサイトからSSCへの分化は、成人の生殖能力にとって重要であり、成長の欠陥はしばしば不妊症につながる。^[5]

精巣生殖細胞腫瘍は主に若年成人に発生し、浸潤前細胞である上皮内癌（CIS）の結果である。^[38] CISの発生は、ゴノサイトなどの胎児生殖細胞が静止状態で停止し、適切に分化できないために起こる。^{[38] [39]}これにより生殖細胞が悪性化していき、思春期以降に明らかな生殖細胞癌となる。^[39]

停留精巣は、男性生殖器の形成に影響を及ぼす一般的な先天異常である。^[40]停留精巣と診断された人は、新生児生殖細胞の発達における機能不全、特に生殖原細胞から成人の暗色精原細胞への分化の阻害により、精巣がんや不妊のリスクが高いことが多い。 ^{[6]この機能不全は、}腹部に留まり陰嚢によって行われることが多い体温調節ができない停留精巣によって引き起こされる熱ストレスの結果であると提案されている。^[41]