脂肪酸合成

生化学において、脂肪酸合成とは、脂肪酸合成酵素と呼ばれる酵素の働きによってアセチルCoAとNADPHから脂肪酸が作られることです。このプロセスは細胞の細胞質で起こります。脂肪酸に変換されるアセチルCoAのほとんどは、解糖系を介して炭水化物から得られます。解糖系は、3つの脂肪酸が（エステル結合によって）結合してトリグリセリド（脂肪酸と区別するために「トリアシルグリセロール」または単に「脂肪」とも呼ばれる）を形成するグリセロールも提供します。トリグリセリドは、脂肪生成プロセスの最終生成物です。2つの脂肪酸だけがグリセロールと結合し、3番目のアルコール基がホスファチジルコリンなどの基でリン酸化されると、リン脂質が形成されます。リン脂質は、細胞膜を構成し、細胞内の器官（細胞核、ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体など）を取り囲む脂質二重層の大部分を形成します。細胞質脂肪酸合成に加えて、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）もあり、マロニルCoA合成酵素（ ACSF3 ）の助けを借りてマロン酸からマロニルCoAが形成され、その後、さらなる中間段階を経て最終生成物のオクタノイルACP （C8）になります。 ^[1]

直鎖脂肪酸には飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸の2種類がある。後者は前者から生成される。

直鎖脂肪酸の合成は、以下に示す6つの繰り返し反応を経て、16炭素パルミチン酸が生成されるまで行われます。^{[2] [3]}

提示された図は、微生物内で脂肪酸がどのように合成されるかを示しており、大腸菌に含まれる酵素をリストしています。^[2]これらの反応は脂肪酸合成酵素II（FASII）によって行われ、一般的には1つの複合体として機能する複数の酵素が含まれています。FASIIは、原核生物、植物、真菌、寄生虫、およびミトコンドリアに存在します。^[4]

動物や酵母などの一部の菌類では、脂肪酸合成酵素I（FASI）で同様の反応が起こります。FASIは脂肪酸を生成するために必要な酵素活性をすべて備えた大きな二量体タンパク質です。FASIIはFASIよりも効率は低いですが、早期連鎖終結による「中鎖」脂肪酸など、より多くの分子の形成を可能にします。^[4]

16:0炭素脂肪酸は、形成されると、いくつかの修飾を受け、不飽和化および/または伸長を引き起こす。ステアリン酸（18:0）への伸長は、主にERでいくつかの膜結合酵素によって起こる。伸長プロセスに含まれるステップは、FASによって実行されるステップと基本的に同じであるが、伸長の4つの主要な連続ステップは、物理的に関連する可能性のある個別のタンパク質によって実行される。^{[5] [6]}

脂肪酸合成において、還元剤はNADPHであるのに対し、β酸化（脂肪酸のアセチルCoAへの分解）ではNADが酸化剤である。この違いは、NADPHが生合成反応中に消費されるのに対し、NADHはエネルギー産生反応で生成されるという一般原則を例証している。 ^[7] （したがって、NADPHはアセチルCoAからのコレステロールの合成にも必要であり、NADHは解糖中に生成される。）NADPHの供給源は2つある。リンゴ酸が「NADP ⁺結合リンゴ酸酵素」によって酸化的に脱炭酸されてピルビン酸が形成されると、CO ₂とNADPHが形成される。NADPHは、グルコースをリボースに変換するペントースリン酸経路によっても生成され、リボースはヌクレオチドや核酸の合成に使用できるか、ピルビン酸に異化される。^[7]

人間の場合、脂肪酸は主に肝臓と脂肪組織、また授乳中の乳腺で炭水化物から形成されます。

解糖系で生成されるピルビン酸は、炭水化物を脂肪酸やコレステロールに変換する上で重要な媒介物です。^[7]これは、ミトコンドリアでピルビン酸がアセチルCoAに変換されることによって起こります。しかし、このアセチルCoAは、脂肪酸やコレステロールの合成が行われる細胞質に輸送される必要があります。これは直接起こることはできません。細胞質のアセチルCoAを得るために、クエン酸（アセチルCoAとオキサロ酢酸の縮合によって生成される）がクエン酸回路から取り除かれ、ミトコンドリア内膜を通って細胞質に運ばれます。^{[7]そこで、} ATPクエン酸リアーゼによってアセチルCoAとオキサロ酢酸に分解されます。オキサロ酢酸は、糖新生（肝臓）に使用されるか、リンゴ酸としてミトコンドリアに戻されます。 ^[8]細胞質アセチルCoAはアセチルCoAカルボキシラーゼによってカルボキシル化されマロニルCoAとなり、脂肪酸合成の最初のステップとなる。^{[8] [9]}

動物の体内に蓄えられている主な燃料は脂肪です。若い成人の脂肪貯蔵量は平均約15～20 kg（33～44ポンド）ですが、年齢、性別、個人の体質によって大きく異なります。^[10]対照的に、人体はグリコーゲンを約400 g（0.9ポンド）しか蓄えておらず、そのうち300 g（0.7ポンド）は骨格筋内に閉じ込められており、体全体では利用できません。肝臓に蓄えられている約100 g（0.2ポンド）のグリコーゲンは、飢餓状態になると1日以内に枯渇します。^[11]その後、体組織で一般的に使用するために肝臓から血液中に放出されるグルコースは、糖原性アミノ酸と脂肪酸を含まない他のいくつかの糖新生基質から合成されなければなりません。 ^[12]

脂肪酸はミトコンドリア内のβ酸化によってアセチルCoAに分解されるが、脂肪酸はミトコンドリア外の細胞質でアセチルCoAから合成される。この2つの経路は、発生する場所だけでなく、発生する反応や使用される基質も異なっている。この2つの経路は相互に阻害し、β酸化によって生成されたアセチルCoAがアセチルCoAカルボキシラーゼ反応を介して合成経路に入るのを防ぐ。^{[12]また、}ピルビン酸脱炭酸反応は不可逆的であるため、ピルビン酸に変換することもできない。^{[11]代わりに、}オキサロ酢酸と縮合してクエン酸回路に入る。回路の各ターンでは、イソクエン酸脱水素酵素とα-ケトグルタル酸脱水素酵素によって触媒される脱炭酸反応で、2つの炭素原子がCO ₂として回路から出ていく。このように、クエン酸回路の各サイクルでは、アセチルCoAユニットが酸化され、アセチルCoAが元々クエン酸を形成するために結合したオキサロ酢酸分子が再生されます。脱炭酸反応は、回路でリンゴ酸が形成される前に発生します。リンゴ酸は、ミトコンドリアから除去されて糖新生経路に入り、肝臓または他の組織でグルコースまたはグリコーゲンを形成できる唯一の物質です。^[12]したがって、脂肪酸からグルコースへの純粋な変換は起こりません。

植物だけがアセチルCoAをオキサロ酢酸に変換する酵素を持っており、そこからリンゴ酸が形成され、最終的にグルコースに変換されます。^[12]

規制

アセチルCoAはアセチルCoAカルボキシラーゼによってマロニルCoAに形成され、この時点でマロニルCoAは脂肪酸合成経路に供給される。アセチルCoAカルボキシラーゼは飽和直鎖脂肪酸合成の調節点であり、リン酸化とアロステリック調節の両方を受ける。リン酸化による調節は主に哺乳類で起こり、アロステリック調節はほとんどの生物で起こる。アロステリック制御はパルミトイルCoAによるフィードバック阻害とクエン酸による活性化として起こる。飽和脂肪酸合成の最終産物であるパルミトイルCoAのレベルが高い場合、アセチルCoAカルボキシラーゼをアロステリックに不活性化して、細胞内に脂肪酸が蓄積するのを防ぐ。クエン酸は高レベルでアセチルCoAカルボキシラーゼを活性化する働きをする。なぜなら、高レベルはクレブス回路に供給してエネルギーを節約するのに十分なアセチルCoAがあることを示しているからである。^[13]

血漿中のインスリン濃度が高い場合（例えば食後）、アセチルCoAカルボキシラーゼの脱リン酸化が起こり、アセチルCoAからマロニルCoAの形成が促進され、結果として炭水化物が脂肪酸に変換されます。一方、エピネフリンとグルカゴン（飢餓時や運動時に血中に放出される）は、この酵素のリン酸化を引き起こし、脂肪生成を阻害し、 β酸化による脂肪酸の酸化を促進します。^{[7] [9]}

多くの細菌は、不飽和脂肪酸の合成に嫌気性経路を使用します。この経路は酸素を利用せず、通常の脂肪酸合成機構を利用して伸長する前に二重結合を挿入する酵素に依存します。大腸菌では、この経路はよく理解されています。

• FabA は β-ヒドロキシデカノイル-ACP 脱水酵素であり、10 炭素飽和脂肪酸合成中間体 (β-ヒドロキシデカノイル-ACP) に特異的です。
• FabA は β-ヒドロキシデカノイル-ACP の脱水を触媒し、水の放出とメチル末端から数えて C7 と C8 間の二重結合の挿入を引き起こします。これにより、トランス-2-デセノイル中間体が生成されます。
• トランス-2-デセノイル中間体は、FabB によって通常の飽和脂肪酸合成経路に送られ、二重結合が加水分解されて最終生成物は飽和脂肪酸になります。または、FabA がシス-3-デセノイル中間体への異性化を触媒します。
• FabBはβ-ケトアシル-ACP合成酵素であり、中間体を伸長させて主流の脂肪酸合成経路に送り込む。FabBがシス-デセノイル中間体と反応すると、伸長後の最終生成物は不飽和脂肪酸となる。^[14]
• 生成される2つの主な不飽和脂肪酸は、パルミトレオイルACP（16：1ω7）とシスバクテノイルACP（18：1ω7）である。^[15]

嫌気性不飽和化を受ける細菌のほとんどにはFabAとFabBの相同体が含まれています。^[16]クロストリジウムは主な例外であり、シス二重結合の形成を触媒する、まだ特定されていない新しい酵素を持っています。^[15]

規制

この経路は、FadRとFabRによる転写制御を受ける。FadRは最も広く研究されているタンパク質であり、二重機能特性があるとされている。fabAとfabBの転写の活性化因子として、またβ酸化レギュロンの抑制因子として作用する。対照的に、FabRはfabAとfabBの転写の抑制因子として作用する。^[14]

好気性不飽和化は、不飽和脂肪酸の合成において最も広く利用されている経路である。この経路は、すべての真核生物と一部の原核生物で利用されている。この経路は、不飽和化酵素を利用して、全長飽和脂肪酸基質から不飽和脂肪酸を合成する。^[17]不飽和化は酸化プロセスであるが、すべての不飽和化酵素は酸素を必要とし、最終的には NADH を消費する。不飽和化酵素は、基質に誘導する二重結合に特異的である。枯草菌では、不飽和化酵素 Δ ^{5 -Des は、Δ 5}位にシス二重結合を誘導することに特異的である。^{[8] [17]} サッカロミセス・セレビシエ^{には、Δ 9}にシス二重結合を誘導する不飽和化酵素 Ole1p が 1 つ含まれている。^[8]

哺乳類では、好気性脱飽和化は3つの膜結合酵素（NADH-シトクロムb ₅還元酵素、シトクロムb ₅、およびデサチュラーゼ）の複合体によって触媒される。これらの酵素は分子状酸素、O
₂、飽和脂肪酸アシルCoA鎖と相互作用して二重結合と2分子の水Hを形成する。
₂O . 2つの電子はNADH + Hから来る⁺
そして、脂肪酸鎖の単結合から2つです。^[7]しかし、これらの哺乳類の酵素は、脂肪酸鎖のC-9を超える炭素原子に二重結合を導入することができません。^{[注 1]}。) そのため、哺乳類はリノール酸やリノレン酸（それぞれC-12（= Δ ¹²）、またはC-12とC-15（= Δ ¹²と Δ ¹⁵）の位置、およびΔ ^9の位置に二重結合を持つ）を合成できず、リノール酸から誘導される20炭素の多価不飽和アラキドン酸も合成できません。 これらはすべて必須脂肪酸と呼ばれ、生物に必要ですが、食事からしか摂取できません。（アラキドン酸は、局所ホルモンとして幅広い機能を果たすプロスタグランジンの前駆体です。）^[7]

奇数鎖脂肪酸（OCFA）は、奇数の炭素原子を含む脂肪酸である。最も一般的なOCFAは、飽和C15およびC17誘導体、それぞれペンタデカン酸およびヘプタデカン酸である。^[18]偶数鎖脂肪酸の合成は、アセチルCoA前駆体を組み立てることによって行われるが、奇数の炭素原子を含む長鎖脂肪酸の生合成のプライマーとして、アセチルCoAではなくプロピオニルCoAが使用される。 ^[19]

規制

B. subtilisでは、この経路はDesK と DesR の2 つのコンポーネント システムによって制御されています。DesK は膜関連キナーゼであり、DesR はdes遺伝子の転写制御因子です。^{[8] [17]}この制御は温度に反応し、温度が低下すると、この遺伝子がアップレギュレーションされます。不飽和脂肪酸は膜の流動性を高め、低温下で膜を安定化させます。DesK は温度が低下すると自己リン酸化されるセンサー タンパク質です。DesK-P はリン酸基を DesR に渡します。2 つの DesR-P タンパク質は二量体化してdes遺伝子の DNA プロモーターに結合し、RNA ポリメラーゼをリクルートして転写を開始します。^{[8] [17]}

緑膿菌

一般に、嫌気性および好気性の不飽和脂肪酸合成は、同じシステム内では発生しませんが、Pseudomonas aeruginosaおよ​​びVibrio ABE-1 は例外です。^{[20] [21] [22]} P. aeruginosa は主に嫌気性不飽和化を起こします が、2 つの好気性経路も起こします。1 つの経路は、膜脂質の二重結合形成を触媒する Δ ^{9 -デサチュラーゼ (DesA) を利用します。もう 1 つの経路は、2 つのタンパク質 DesC および DesB を一緒に使用して Δ 9} -デサチュラーゼとして機能し、飽和脂肪酸 CoA 分子に二重結合を挿入します。この 2 番目の経路は、リプレッサー タンパク質 DesT によって制御されます。DesT は、外因性不飽和脂肪酸が存在する場合の嫌気性不飽和化のためのfabAB発現のリプレッサーでもあります。これは、生物内の 2 つの経路の発現を調整するように機能します。^{[21] [23]}

分岐鎖脂肪酸は通常飽和しており、イソシリーズとアンテイソシリーズの 2 つの異なるファミリーに存在します。放線菌には、結核菌酸を形成するものを含む、独自の分岐鎖脂肪酸合成メカニズムが含まれていることがわかっています。

分岐鎖脂肪酸合成系では、プライマーとしてα-ケト酸を使用する。この系は、短鎖アシルCoAエステルをプライマーとして利用する分岐鎖脂肪酸合成酵素とは異なる。^[24] α-ケト酸プライマーは、バリン、ロイシン、イソロイシンのアミノ基転移および脱炭酸反応によって、それぞれ2-メチルプロパニルCoA、3-メチルブチリルCoA、2-メチルブチリルCoAを形成する。^[25]バリン由来の2-メチルプロパニルCoAプライマーは伸長して14-メチルペンタデカン酸（イソパルミチン酸）などの偶数イソシリーズ脂肪酸を生成し、ロイシン由来の3-メチルブチリルCoAプライマーは13-メチルテトラデカン酸などの奇数イソシリーズ脂肪酸を形成するために使用される。イソロイシン由来の2-メチルブチリルCoAプライマーは伸長して12-メチルテトラデカン酸などの奇数の炭素原子を含むアンテイソシリーズ脂肪酸を形成する。^{[26]プライマー前駆体の脱炭酸は}分岐鎖α-ケト酸脱炭酸酵素（BCKA）酵素を介して起こる。脂肪酸の伸長は、マロニルCoAが鎖延長剤として使用される大腸菌での直鎖脂肪酸の生成に使用されるのと同じ生合成経路に従う。^[27]主な最終生成物は12～17炭素の分岐鎖脂肪酸であり、その組成は多くの細菌種で均一かつ特徴的である傾向がある。^[26]

BCKA脱炭酸酵素とα-ケト酸基質の相対活性

BCKA 脱炭酸酵素は、四量体構造 (A ₂ B ₂ ) の 2 つのサブユニットで構成され、分岐鎖脂肪酸の合成に不可欠です。バリン、ロイシン、イソロイシンのアミノ基転移によって形成される α-ケト酸の脱炭酸を担い、分岐鎖脂肪酸合成に使用されるプライマーを生成します。この酵素の活性は、直鎖基質よりも分岐鎖 α-ケト酸基質ではるかに高く、バチルス属ではイソロイシン由来の α-ケト-β-メチルバレリン酸に対する特異性が最も高く、次いでα-ケトイソカプロン酸、α-ケトイソバレレートです。^{[26] [27]}この酵素は分岐鎖 α-ケト酸に対して高い親和性を持っているため、分岐鎖脂肪酸合成酵素のプライマー供与システムとして機能します。^[27]

チェーンの長さとパターン分布に影響を与える要因

α-ケト酸プライマーは、一般に炭素数12～17の分岐鎖脂肪酸を生成するために使用されます。これらの分岐鎖脂肪酸の割合は、特定の細菌種間で均一で一貫している傾向がありますが、マロニルCoA濃度、温度、または存在する熱安定因子（HSF）の変化により変化する可能性があります。^[26]これらの要因はすべて鎖長に影響を及ぼす可能性があり、HSFは特定のα-ケト酸基質に対するBCKA脱炭酸酵素の特異性を変化させ、生成される分岐鎖脂肪酸の割合を変えることが実証されています。^{[26]マロニルCoA濃度の上昇は、マロニルCoAの最適濃度（≈20μM）に達するまで、生成されるC17脂肪酸の割合の増加をもたらすことが示されています。温度の低下も、}バチルス属の脂肪酸分布をC17脂肪酸の方にわずかにシフトさせる傾向があります。^{[24] [26]}

このシステムは分岐鎖脂肪酸合成システムと同様に機能しますが、プライマーとしてアルファケト酸の代わりに短鎖カルボン酸を使用します。一般的に、この方法は、アルファケトプライマーを使用して分岐鎖脂肪酸システムを実行する能力を持たない細菌によって使用されます。一般的な短鎖プライマーには、イソバレレート、イソブチレート、および2-メチルブチレートが含まれます。通常、これらのプライマーに必要な酸は環境から取り込まれます。これは、ルーメン細菌でよく見られます。^[28]

全体的な反応は次のとおりです。

イソブチリル-CoA + 6 マロニル-CoA + 12 NADPH + 12 H⁺
→ イソパルミチン酸 + 6 CO ₂ 12 NADP + 5 H ₂ O + 7 CoA ^[24]

（直鎖）脂肪酸合成酵素と分岐鎖脂肪酸合成酵素の違いは、アシルCoAからアシルACPへの反応を触媒する酵素の基質特異性である。^[24]

オメガ脂環式脂肪酸は、通常、オメガ末端プロピルまたはブチリル環状基を含み、いくつかの細菌種に見られる主要な膜脂肪酸の一部です。オメガ脂環式脂肪酸を生成するために使用される脂肪酸合成酵素は、膜分岐鎖脂肪酸を生成するためにも使用されます。主にオメガ脂環式脂肪酸で構成された膜を持つ細菌では、環状カルボン酸-CoAエステルの供給が分岐鎖プライマーの供給よりもはるかに多くなります。^{[24]環状プライマーの合成は十分に理解されていませんが、そのメカニズムには糖が}シキミ酸に変換され、それが次にシクロヘキシルカルボン酸-CoAエステルに変換され、オメガ脂環式脂肪酸合成のプライマーとして機能することが示唆されています^[28]

ツベルクロステアリン酸（D-10-メチルステアリン酸）は、マイコバクテリウム属と2種のストレプトマイセス属によって生成されることが知られている飽和脂肪酸です。これは、前駆体であるオレイン酸（一価不飽和脂肪酸）から形成されます。^[29]オレイン酸がリン脂質にエステル化された後、S-アデノシルメチオニンがオレイン酸の二重結合にメチル基を供与します。^[30]このメチル化反応により、中間体10-メチレンオクタデカノイルが形成されます。NADPHを補因子として残基を連続的に還元すると、10-メチルステアリン酸が得られます^[25]

細胞質での脂肪酸合成に加えて、ミトコンドリアも独自の脂肪酸合成（mtFASII）を持っています。ミトコンドリアの脂肪酸合成は、細胞呼吸とミトコンドリアの生合成に不可欠です。^[31]リゾリン脂質やスフィンゴ脂質などの生理活性脂質のレベルはmtFASIIと相関しているため、細胞内シグナル伝達のメディエーターとしての役割も想定されています。^[32]

mtFASIIの最初のステップでは、ACSF3によってマロン酸からマロニルCoAが生成されます。^[33]これは、ミトコンドリアのACC1アイソフォーム（mtACC1）と並行して起こり、アセチルCoAからマロニルCoAを生成できます。^[34]リポ酸生合成の開始基質となるオクタノイルACP （C8）などの脂肪酸は、さらに中間ステップと鎖延長を経て生成されます。^[32] mtFASIIは、補因子としてのリポ酸、あるいはリポイル化の程度を介して、ピルビン酸脱水素酵素複合体、α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体、BCKDH複合体、グリシン切断システム（GCS）など、エネルギー代謝におけるミトコンドリア酵素複合体に影響を与えます。 ^[1]

mtFASII の障害は、以下の代謝性疾患を引き起こします。

• ACSF3：マロン酸とメチルマロン酸の複合尿症（CMAMMA）^[35]
• MCAT：中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（MCAD）^[35]
• MECR：ミトコンドリアエノイルCoA還元酵素タンパク質関連神経変性（MEPAN）^[35]

• 必須脂肪酸
• 脂肪酸代謝
• 脂肪酸合成酵素
• ThYme (データベース) (2010)

• レンセラー工科大学の概要
• インディアナ州立大学の概要