トロンビン

F2
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1A2C、1A3B、1A3E、1ABI、1ABJ、1AD8、1AE8、1AI8、1AIX、1AWF、1AWH、1AY6、1B5G、1B7X、1BA8、1BB0、1BCU、1BHX、1BMM、1BMN、1BTH、1C1U、1C1V、1C1W、1C4U、1C4V、1C4Y、1C5L、1C5N、1C5O、1CA8、1D3D、1D3P、1D3Q、1D3T、1D4P、1D6W、1D9I、1DE7、1DIT、1DM4、1DOJ、1DWB、1DWC、 1DWD、1DX5、1E0F、1EB1、1EOJ、1EOL、1FPC、1G30、1G32、1G37、1GHV、1GHW、1GHX、1GHY、1GJ4、1GJ5、1H8D、1H8I、1HAI、1HAO、1HAP、1HBT、1HLT、1HUT、1HXE、1HXF、1IHS、1JMO、1JOU、1JWT、1K21、1K22、1KTS、1KTT、1LHC、1LHD、1LHE、1LHF、1LHG、1MH0、1MU6、1MU8、1MUE、1NM6、1NRN、1NRO、 1NRP、1NRQ、1NRR、1NRS、1NT1、1NU7、1NU9、1NY2、1NZQ、1O0D、1O2G、1O5G、1OOK、1OYT、1P8V、1PPB、1QBV、1QHR、1QJ1、1QJ6、1QJ7、1QUR、1RD3、1RIW、1SB1、1SFQ、1SG8、1SGI、1SHH、1SL3、1SR5、1T4U、1T4V、1TA2、1TA6、1TB6、1THP、1THR、1THS、1TMB、1TMU、1TOM、1TQ0、1TQ7、1TWX、1UVS、 1VR1、1VZQ、1W7G、1WAY、1WBG、1XM1、1XMN、1YPE、1YPG、1YPJ、1YPK、1YPL、1YPM、1Z71、1Z8I、1Z8J、1ZGI、1ZGV、1ZRB、2A0Q、2A2X、2A45、2AFQ、2ANK、2ANM、2B5T、2BDY、2BVR、2BVS、2BVX、2BXT、2BXU、2C8Y、2FEQ、2FES、2GDE、2GP9、2H9T、2HGT、2HNT、2HPP、2HPQ、2HWL、2JH0、2JH6、 2OD3、2PGB、2PGQ、2PW8、2R2M、2THF、2ZFQ、2ZFR、2ZG0、2ZHE、2ZHF、2ZHW、2ZI2、2ZIQ、2ZNK、2ZO3、3B23、3B9F、3BEF、3BEI、3BF6、 3BIU、3BIV、3BV9、3C1K、3C27、3D49、3DA9、3DD2、3DT0、3DUX、3E6P、3EE0、3EQ0、3F68、3GIC、3GIS、3HAT、3HKJ、3HTC、3JZ2、3LDX、3LU9、 3NXP、3P17、 3P6Z、3P70、3PO1、3QGN、3QLP、3QTO、3QTV、3QWC、3QX5、3R3G、3RLW、3RLY、3RM0、3RM2、3RML、3RMM、3RMN、3RMO、3S7H、3S7K、3SHA、3SHC、 3SI3、3SI4、3SQE、3SQH、3SV2、3T5F、3TU7、3U69、3U8O、3U8R、3U8T、3U98、3U9A、3UTU、3UWJ、3VXE、3VXF、4BAH、4BAK、4BAM、4BAN、 4BAO、4BAQ、 4BOH、4DIH、4DII、4DT7、4DY7、4E05、4E06、4E7R、4H6S、4H6T、4HFP、4HTC、4THN、5GDS、7KME、8KME、1A46、1A4W、1A5G、1A61、1AFE、1AHT、1DWE、1FPH、1HAG、1HAH、1HDT、1HGT、1IHT、1NO9、1TBZ、1TMT、1UMA、2C8W、2C8X、2C8Z、2C90、2C93、2CF8、2CF9、2CN0、2JH5、2PKS、2UUF、2UUJ、 2UUK、2V3H、2V3O、2ZC9、2ZDA、2ZDV、2ZF0、2ZFF、2ZFP、2ZGB、2ZGX、2ZHQ、3DHK、3EGK、3JZ1、3K65、3PMH、3QDZ、4AX9、4AYV、4AYY、4AZ2、4CH2、4CH8、4HZH、4I7Y、4LOY、4LXB、4LZ1、4LZ4、4MLF、4N3L、4NZE、4NZQ、4O03、4RKJ、4RKO、4RN6、4YES、4UD9、4UDW、4UE7、4UEH、5AF9、5AFY、5AFZ、 5AHG、5CMX、4UFD、5EDM、5E8E、5EDK、4UFE、4UFG、4UFF、5A2M、5JDU
識別子
エイリアス	F2、PT、RPRGL2、THPH1、凝固因子II、トロンビン
外部ID	OMIM : 176930; MGI : 88380; HomoloGene : 426; GeneCards : F2; OMA :F2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体11（ヒト）[1] バンド 11p11.2 始める 46,719,196 bp [1] 終わり 46,739,506 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体2（マウス）[2] バンド 2 E1|2 50.63 cM 始める 91,455,665 bp [2] 終わり 91,466,759 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 肝臓の右葉 睾丸 卵母細胞 二次卵母細胞 小脳半球 小脳の右半球 膝窩動脈 脛骨動脈 眼底 胚 トップの表現 肝臓の左葉 胎児肝臓造血前駆細胞 胆嚢 卵黄嚢 人間の胎児 性的に未成熟な生物 桑実胚 一次卵母細胞 二次卵母細胞 受精卵 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 カルシウムイオン結合 シグナル伝達受容体結合 ペプチダーゼ活性 加水分解酵素活性 成長因子活性 セリン型ペプチダーゼ活性 トロンボスポンジン受容体活性 タンパク質結合 セリン型エンドペプチダーゼ活性 リポ多糖類結合 ヘパリン結合 酵素活性化活性 細胞成分 細胞外エクソソーム 血液微粒子 小胞体腔 ゴルジ体腔 細胞膜 細胞外領域 細胞外空間 細胞膜の外側 コラーゲン含有細胞外マトリックス 生物学的プロセス 血液凝固、内因性経路 血液凝固の調節 ホスファチジルイノシトール3キナーゼシグナル伝達の正の調節 コラーゲン生合成プロセスの正の調節 多細胞生物の発達 ペプチジルグルタミン酸カルボキシル化 急性期反応 活性酸素種の代謝過程の正の調節 小胞体からゴルジ小胞を介した輸送 細胞成長の積極的な制御 細胞表面受容体シグナル伝達経路 遺伝子発現の調節 細胞質への隔離されたカルシウムイオンの放出の正の調節 細胞集団増殖の正の調節 白血球遊走 線溶の抑制 血液凝固の積極的な調節 細胞質カルシウムイオン濃度の調節 負傷に対する反応 シグナルペプチド処理 ホスホリパーゼC活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の正の制御 細胞形状の調節 止血 タンパク質分解の負の調節 血小板活性化の負の調節 アストロサイト分化の負の調節 タンパク質リン酸化の正の制御 線維素溶解 血液凝固 タンパク質分解 血小板活性化 タンパク質の核への局在の正の制御 脂質キナーゼ活性の正の調節 補体活性化の調節 抗菌ペプチドを介した抗菌性体液性免疫応答 炎症反応に関与するサイトカイン産生の負の調節 シグナル伝達受容体の活性の調節 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 JAK-STATを介した受容体シグナル伝達経路の正の制御 血液凝固、フィブリン血栓形成 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2147 14061 アンサンブル ENSG00000180210 ENSMUSG00000027249 ユニプロット P00734 P19221 RefSeq (mRNA) NM_000506 NM_001311257 NM_010168 RefSeq (タンパク質) NP_000497 NP_034298 場所 (UCSC) 11 章: 46.72 – 46.74 Mb 2 章: 91.46 – 91.47 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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プロトロンビン（凝固因子 II）は、ヒトでは F2 遺伝子によってコード化されています。凝固プロセス中にプロトロンビナーゼ酵素複合体によってタンパク質分解され、トロンビンを形成します。

トロンビン（因子IIa）（EC 3.4.21.5、フィブロス、トロンベース、トロンボフォート、局所、トロンビンC、トロポスタシン、活性化血液凝固因子II、Eトロンビン、ベータトロンビン、ガンマトロンビン）は、フィブリノーゲンを不溶性フィブリンの鎖に変換するセリンプロテアーゼであり、他の多くの凝固関連反応を触媒します。^{[5] [6]}

フィブリノーゲンとフィブリンの記述の後、アレクサンダー・シュミットは1872年にフィブリノーゲンをフィブリンに変換する酵素の存在を仮説しました。^[7]

プロトロンビンは1894年にペケルハリングによって発見されました。^{[8] [9] [10]}

トロンビンは、活性化因子X（Xa）によるプロトロンビンの2つの部位の酵素切断によって生成されます。因子Xaの活性は、プロトロンビナーゼ複合体と呼ばれる活性化因子V（Va）に結合することで大幅に強化されます。プロトロンビンは肝臓で生成され、分子のN末端にある10〜12個のグルタミン酸をγ-カルボキシグルタミン酸（Gla）に変換するビタミンK依存性反応で共翻訳的に修飾されます。 ^[11]カルシウムの存在下では、Gla残基はプロトロンビンのリン脂質二重層への結合を促進します。ビタミンKの欠乏または抗凝固薬ワルファリンの投与は、γ-カルボキシグルタミン酸残基の生成を阻害し、凝固カスケードの活性化を遅らせます。

成人の血液中の抗トロンビン活性の正常値は約1.1単位/mLと測定されています。新生児のトロンビン濃度は出生後着実に増加し、生後1日目の約0.5単位/mLから生後6ヶ月後には約0.9単位/mLまで正常な成人レベルに達します。^[12]

血液凝固経路において、トロンビンは第XI因子を第XIa因子に、第VIII因子を第VIIIa因子に、第V因子を第Va因子に、フィブリノーゲンをフィブリンに、第XIII因子を第XIIIa因子に変換する働きをする。フィブリノーゲンをフィブリンに変換する際には、トロンビンはフィブリノーゲンのAα鎖とBβ鎖からフィブリノペプチドAとBを切断してフィブリンモノマーを形成する反応を触媒する。^[13]

因子XIIIaは、フィブリン中のリジンとグルタミン残基間の共有結合の形成を触媒するトランスグルタミナーゼである。共有結合はフィブリン血栓の安定性を高める。トロンビンはトロンボモジュリンと相互作用する。^{[14] [15]}

凝固カスケードにおける活性の一部として、トロンビンは血小板の細胞膜上の プロテアーゼ活性化受容体の活性化を介して血小板の活性化と凝集も促進します。

トロンボモジュリンに結合したトロンビンは、凝固カスケードの阻害剤であるプロテイン C を活性化します。トロンビンが内皮細胞によって発現される膜貫通タンパク質であるトロンボモジュリンに結合すると、プロテイン C の活性化が大幅に促進されます。活性化されたプロテイン C は因子 Va と VIIIa を不活性化します。活性化されたプロテイン C がプロテイン Sに結合すると、その活性がわずかに増加します。トロンビンは、セリンプロテアーゼ阻害剤であるアンチトロンビンによっても不活性化されます。

プロトロンビンの分子量は約 72,000 Daです。プロトロンビン断片 1.2 から触媒ドメインが放出され、分子量 36,000 Da の活性酵素トロンビンが生成されます。構造的には、プロテアーゼの 大きなPA 族のメンバーです。

プロトロンビンは、N末端Glaドメイン、2つのクリングルドメイン、C末端トリプシン様セリンプロテアーゼドメインの4つのドメインで構成されています。 第Xa因子と第V因子は、補因子としてGlaドメインと2つのクリングルドメインを切断し（フラグメント1.2と呼ばれるフラグメントを形成）、セリンプロテアーゼドメインのみからなるトロンビンを残します。^[17]

すべてのセリンプロテアーゼの場合と同様に、プロトロンビンは内部ペプチド結合のタンパク質分解によって活性トロンビンに変換され、新しい N 末端 Ile-NH3 が露出します。セリンプロテアーゼの活性化の歴史的なモデルでは、重鎖のこの新しく形成された N 末端がβ バレルに挿入され、触媒残基の正しいコンフォメーションが促進されます。^{[18]活性トロンビンの結晶構造とは対照的に、水素重水素交換質量分析法による研究では、この N 末端 Ile-NH3 はアポ型のトロンビンでは β バレルに挿入されないことが示されています。しかし、}トロンボモジュリンの活性フラグメントの結合は、この N 末端領域を挿入することで、トロンビンの活性コンフォメーションをアロステリックに促進するようです。^[19]

先天性の第II因子欠乏症と診断された人は世界で約30人と推定されていますが^{[20] 、これは第II因子変異とも呼ばれる}プロトロンビンG20210A変異と混同しないでください。プロトロンビンG20210Aは先天性です。^[21]

プロトロンビンG20210Aは、通常、他の因子変異を伴わない（すなわち、最も一般的なのは第V因子ライデンである）。この遺伝子はヘテロ接合性（1対）で受け継がれる場合もあれば、はるかに稀にホモ接合性（2対）で受け継がれる場合もあり、性別や血液型とは関係がない。ホモ接合性変異はヘテロ接合性変異よりも血栓症のリスクを高めるが、相対的なリスク増加は十分に文書化されていない。経口避妊薬などの血栓症のその他の潜在的リスクは、付加的である可能性がある。これまでに報告された炎症性腸疾患（すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎）とプロトロンビンG20210Aまたは第V因子ライデン変異の関係は、研究によって否定されている。^[22]

プロトロンビンの活性化は、生理的および病的な凝固において極めて重要です。プロトロンビンが関与するさまざまな稀な疾患が報告されています (例:低プロトロンビン血症)。自己免疫疾患における抗プロトロンビン抗体は、ループス抗凝固因子(抗リン脂質症候群とも呼ばれる)の形成の要因である可能性があります。高プロトロンビン血症は、G20210A 変異によって引き起こされる可能性があります。

強力な血管収縮剤および分裂促進剤であるトロンビンは、くも膜下出血後の血管けいれんの主な要因として関係していると考えられています。破裂した脳動脈瘤からの血液は脳動脈の周囲に凝固し、トロンビンを放出します。これにより、血管の急性かつ長期にわたる狭窄が誘発され、脳虚血および梗塞（脳卒中） を引き起こす可能性があります。

トロンビンは、血栓形成の動的プロセスにおける重要な役割以外にも、顕著な炎症誘発特性を有しており、動脈硬化の発症と進行に影響を及ぼす可能性がある。トロンビンは、すべての動脈血管壁成分に豊富に発現している特定の細胞膜受容体（プロテアーゼ活性化受容体：PAR-1、PAR-3、PAR-4）を介して作用し、炎症、アテローム性動脈硬化性プラークへの白血球動員、酸化ストレスの増強、血管平滑筋細胞の移動と増殖、アポトーシス、血管新生などの動脈硬化誘発作用を発揮する可能性がある。^{[23] [24] [25]}

トロンビンは血栓の生理機能に関係している。トロンビンの存在は血栓の存在を示す。2013年にマウスでトロンビンの存在を検出するシステムが開発された。これはペプチドでコーティングされた酸化鉄と「レポーター化学物質」を組み合わせたものである。ペプチドがトロンビン分子に結合すると、レポーターが放出され、尿中に現れて検出される。ヒトでの試験は行われていない。^[26]

トロンビンは、タンパク質分解特異性が高いため、貴重な生化学ツールです。トロンビン切断部位 (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) は、組み換え融合タンパク質構造のリンカー領域によく含まれています。融合タンパク質の精製後、トロンビンを使用して切断部位のアルギニン残基とグリシン残基の間を選択的に切断し、高い特異性で目的のタンパク質から 精製タグを効果的に除去することができます。

プロトロンビン複合体濃縮物および新鮮凍結血漿は、プロトロンビン欠乏症（通常は薬剤による）を補正するために使用できるプロトロンビンを豊富に含む凝固因子製剤です。適応症には、ワルファリンによる難治性出血が含まれます。

プロトロンビンの操作は、ほとんどの抗凝固剤の作用機序の中心です。ワルファリンおよび関連薬剤は、プロトロンビンを含むいくつかの凝固因子のビタミン K依存性カルボキシル化を阻害します。ヘパリンは、アンチトロンビンのトロンビン (および第 Xa 因子) に対する親和性を高めます。新しいクラスの薬剤である直接トロンビン阻害剤は、トロンビンの活性部位に結合することでトロンビンを直接阻害します。

組み換えトロンビンは粉末として入手可能で、水溶液に溶解して使用できます。手術中に局所的に塗布して止血を補助することができます。毛細血管や小静脈からの少量の出血を抑えるのに有効ですが、動脈からの大量出血や急速出血には効果がなく適応外です。^{[27] [28] [29]}

トロンビンはフィブリノーゲンと組み合わされ、肉の結合剤としてフィブリメックスというブランド名で販売されている。フィブリメックスに含まれるタンパク質は両方とも豚または牛の血液に由来する。^[30]製造元によると、新しい種類の混合肉（例えば牛肉と魚をシームレスに組み合わせる）の製造に使用できる。製造元はまた、筋肉肉全体を組み合わせて成形し、分割できるため、品質を損なうことなく生産コストを削減できると述べている。^[31]

スウェーデン消費者協会の事務局長ヤン・ベルトフト氏は、「この再生肉と本物の肉を見分ける方法がないため、消費者を誤解させる危険性がある」と述べている。^[30]

• セラストシチン
• フィブリン接着剤
• フィブリノーゲン
• PAプロテアーゼ群
• タンパク質分解マップ
• トロンビン生成アッセイ

• ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: S01.217 2019 年 9 月 19 日に Wayback Machine にアーカイブされました
• Kujovich JL (2021 年 2 月). Adam MP、Ardinger HH、Pagon RA、et al. (編). 「プロトロンビン血栓形成症」. GeneReviews . シアトル WA: ワシントン大学、シアトル. PMID  20301327. NBK1148.
• YouTubeのThe Proteolysis Mapによる抗凝固とプロテアーゼ- アニメーション
• [1] PMAP:タンパク質分解マップ/トロンビン
• トロンビン: RCSB PDB 今月の分子 2013-10-05 にWayback Machineでアーカイブ
• プロトロンビンの構造
• PDBe-KB は、ヒトトロンビンの PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
• PDBe-KB は、マウストロンビンの PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。