エリスロポエチン

エリスロポエチン
識別子
エイリアス	EPOuniprot:P01588エポエチン
外部ID	GeneCards : [1]; OMA :- オルソログ
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 該当なし 該当なし バイオGPS 参照表現データの詳細
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 該当なし 該当なし アンサンブル 該当なし 該当なし ユニプロット な ​ 該当なし RefSeq (mRNA) 該当なし 該当なし RefSeq (タンパク質) 該当なし 該当なし 場所 (UCSC) 該当なし 該当なし PubMed検索 該当なし 該当なし
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エリスロポエチン（/ ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; ^{[1] [2] [3]} EPO ）は、エリスロポエチン、ヘマトポエチン、またはヘモポエチンとしても知られ、細胞の低酸素症に反応して主に腎臓から分泌される糖タンパク質 サイトカインであり、骨髄での赤血球産生（赤血球生成）を刺激します。低レベルのEPO（約10  mU /mL）は、正常な赤血球ターンオーバーを補うのに十分な量が絶えず分泌されています。 EPO レベルの上昇 (最大 10,000 mU/mL) につながる細胞性低酸素症の一般的な原因には、あらゆる貧血、慢性肺疾患や口腔疾患による 低酸素症などがあります。

エリスロポエチンは、腎臓の間質線維芽細胞によって、尿細管周囲毛細血管および近位尿細管と密接に関連して産生されます。また、肝臓の類洞周囲細胞でも産生されます。胎児期および周産期には肝臓産生が優勢であり、成人期には腎臓産生が優勢です。トロンボポエチンと相同性があります。

外因性エリスロポエチン、組み換えヒトエリスロポエチン（rhEPO）は、細胞培養における組み換え DNA 技術によって生産され、総称して赤血球生成刺激剤（ESA）と呼ばれています。2 つの例として、エポエチン アルファとエポエチン ベータがあります。ESA は、慢性腎臓病の貧血、骨髄異形成の貧血、および癌化学療法による貧血の治療に使用されます。治療のリスクには、死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、および腫瘍の再発があります。EPO 治療によってヘモグロビン値が 11 g/dL を超えて 12 g/dL に上昇するとリスクが増大します。これは避けるべきです。

rhEPOはパフォーマンス向上薬として違法に使用されてきました。^{[4] rhEPOは、}翻訳後修飾の特徴など、内因性タンパク質とのわずかな違いにより、血液中に検出されることがよくあります。

EPO は高度にグリコシル化されており(全分子量の 40%)、血中半減期は約 5 時間です。EPO の半減期は、内因性バージョンとさまざまな組み換えバージョンで異なる場合があります。組み換え技術による EPO のさらなるグリコシル化やその他の変更により、血中 EPO の安定性が向上しました (そのため、注射の頻度が少なくて済みます)。

エリスロポエチンは、赤血球生成に不可欠なホルモンです。これがないと、最終的な赤血球生成は起こりません。低酸素状態下では、腎臓はエリスロポエチンを生成して分泌し、分化中のCFU-E、プロ赤芽球、好塩基性赤芽球サブセットを標的にして赤血球の生成を増加させます。エリスロポエチンは、赤血球の祖先と前駆細胞（ヒトの骨髄に存在）に主な効果があり、これらの細胞をアポトーシス、つまり細胞死から保護することで、それらの生存を促進します。

エリスロポエチンは、多能性前駆細胞から赤血球系譜を発達させる際に関与するさまざまな他の成長因子（IL-3、IL-6、グルココルチコイド、SCFなど）と連携する主要な赤血球生成因子です。バースト形成単位赤血球（BFU-E）細胞はエリスロポエチン受容体の発現を開始し、エリスロポエチンに感受性があります。次の段階であるコロニー形成単位赤血球（CFU-E）は、エリスロポエチン受容体の密度が最大になり、さらなる分化にはエリスロポエチンに完全に依存します。赤血球の前駆細胞である前赤芽球と好塩基性赤芽球もエリスロポエチン受容体を発現するため、その影響を受けます。

エリスロポエチンは、血管収縮依存性高血圧、血管新生の刺激、EPO受容体の活性化による細胞生存の促進など、赤血球生成の刺激以外にもさまざまな作用があると報告されており、虚血組織に対する抗アポトーシス効果をもたらす。しかし、この提案は議論の余地があり、多くの研究で効果がないことが示されている。^[5]また、これらの細胞上のEPO受容体のレベルが低いこととも矛盾している。虚血性心臓、神経、腎臓組織を持つヒトでの臨床試験では、動物で見られるのと同じ効果は実証されていない。さらに、いくつかの研究では糖尿病性神経障害に対する神経保護効果が示されたが、これらのデータは深腓骨神経、浅腓骨神経、脛骨神経、腓腹神経で実施された臨床試験では確認されていない。^[6]

エリスロポエチンは、エリスロポエチン受容体（EpoR）に結合することでその効果を発揮することが示されています。 ^{[7] [8]} EPOは赤血球前駆細胞表面のエリスロポエチン受容体に結合し、JAK2シグナル伝達カスケードを活性化します。これにより、 STAT5、PIK3、およびRas MAPK経路が開始されます。その結果、赤血球細胞の分化、生存、増殖が起こります。^[9]サイトカインシグナルの負の調節因子として機能するSOCS1、SOCS3、およびCISも発現します。^[10]

高レベルのエリスロポエチン受容体発現は、赤血球前駆細胞に局在している。心臓、筋肉、腎臓、末梢/中枢神経組織など、他の多くの組織にもEPO受容体が見られるとの報告があるが、これらの結果は、抗EpoR抗体などの試薬の非特異性によって混乱している。^[11]制御された実験では、これらの組織で機能的なEPO受容体は検出されなかった。^[12]血流中では、赤血球自体はエリスロポエチン受容体を発現しないため、EPOに反応できない。しかし、血液中の赤血球寿命が血漿エリスロポエチンレベルに間接的に依存することが報告されており、このプロセスは新細胞溶解と呼ばれる。^[13]さらに、脳損傷ではEPO受容体発現がアップレギュレーションされるという決定的な証拠がある。^[14]

血中のエリスロポエチン濃度は、貧血がない場合には10 mU/mL程度とかなり低い。しかし、低酸素ストレス下では、EPO産生が最大1000倍に増加し、血液1mLあたり10 000 mUに達することがある。成人では、EPOは主に腎皮質の尿細管周囲毛細血管床の間質細胞によって合成され、肝臓^{[15] [16] [17]}および脳の周皮質^[18]でも産生される。調節は、血液の酸素化と鉄の利用可能性を測定するフィードバック機構に依存していると考えられている。^[19]低酸素誘導因子として知られるEPOの構成的に合成された転写因子は、酸素と鉄の存在下で水酸化され、プロテオソーム消化される。常酸素状態では、GATA2がEPOのプロモーター領域を阻害する。低酸素状態ではGATA2レベルが低下し、EPO産生の促進が可能となる。^[20]

エリスロポエチンの産生は、HIF-2αだけでなくPGC-1αによっても誘導される。^{[21]エリスロポエチンもこれらの因子を活性化し、}正のフィードバックループを引き起こす。^[21]

治療薬として使用可能なエリスロポエチンは、細胞培養における組み換えDNA技術によって生産されており、エポジェン/プロクリット（エポエチンアルファ）およびアラネスプ（ダルベポエチンアルファ）が含まれます。これらは、慢性腎臓病に起因する貧血、^{[22] 、}癌患者の化学療法誘発性貧血、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）^[23]、および癌の治療（化学療法および放射線）による骨髄異形成の治療に使用されます。添付文書には、特にヘモグロビン値を11 g/dL～12 g/dL以上に増加させるために使用した場合、死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、および腫瘍再発のリスクが増加するという警告枠が含まれています。^[24]

1905年、ポール・カルノーは、ホルモンが赤血球の生産を調節しているという考えを提唱した。カルノーと大学院生のクロティルド・カミーユ・デフランドル^[25]は、瀉血を受けたウサギで実験を行った後、ウサギの赤血球の増加はヘモポエチンと呼ばれる造血因子によるものだと結論付けた。エヴァ・ボンスドルフとエヴァ・ジャラヴィストは、造血物質を「エリスロポエチン」と名付けた。KRライスマンとアラン・J・エルスレーヴは、血液中を循環する特定の物質が赤血球の生産を刺激し、ヘマトクリットを上昇させることができることを実証した。この物質は精製され、エリスロポエチンであることが確認された。^{[19] [26]}

1977年、ゴールドワッサーとクンはEPOを精製した。^[27]純粋なEPOにより、アミノ酸配列が部分的に特定され、遺伝子が単離された。^[19]合成EPOは1987年に初めて貧血の治療に使用された。 ^[28] 1985年、リンらはゲノムファージライブラリからヒトエリスロポエチン遺伝子を単離し、それを使用してEPOを製造した。^[29] 1989年、米国食品医薬品局（FDA）は、特定の貧血の治療にホルモンEpogenを使用することを承認した。^{[30] [31]}

グレッグ・L・セメンザとピーター・J・ラットクリフはEPO遺伝子とその酸素依存性調節を研究した。彼らはウィリアム・ケリン・ジュニアとともに、低酸素に反応してEPO遺伝子やその他の遺伝子を調節する低酸素誘導因子（HIF）の発見により、2019年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ^[32]

2007年12月、レタクリットとシラポ（ともにエポエチンゼータ）が欧州連合での使用が承認されました。^{[33] [34]}

EPOは運動能力向上薬として1990年代初頭から禁止されているが、最初の検査は2000年の夏季オリンピックまで行われなかった。^{[35]この検査が行われる前は、例えば}フェスティナ事件で、フェスティナ自転車チームのドーピング製品が積まれた車が発見されたときなど、EPOを使用したことを告白した選手が処罰された。

自転車競技で初めてドーピング検査が行われたのは2001年のラ・フレーシュ・ワロンヌだった。このレースで最初に陽性反応を示した選手はボー・ハンブルガーだったが、Bサンプルが決定的なものではなかったため後に無罪となった。^[36]

米国郵政公社プロサイクリングチームは、ランス・アームストロングとヨハン・ブリュイネルのリーダーシップの下、1990年代後半から2000年代初頭にかけて長年にわたり高度なドーピングプログラムを実行していた。エリスロポエチンはサイクリストたちがよく使用する物質であった。^[37]

2007年の研究では、EPOが運動パフォーマンスに有意な効果があることが示されました。 ^{[明確化] [38]} 2017年の研究では、最大下運動ではEPOの効果はプラセボと区別がつかなかったことが示されました。「[最大下運動]では...[平均パワー]はグループ間で差がありませんでした。」と述べられています。しかし、「最大[運動出力]では、rHuEPOグループの方がプラセボグループよりも高かった。」つまり、最大運動時の低レベルの運動では差がなかったにもかかわらず、EPOグループはプラセボグループよりも優れたパフォーマンスを発揮しました。[ ^39]

2019年3月、アメリカの総合格闘家で元UFC バンタム級チャンピオンの T.J.ディラショーがUSADAによる薬物検査でEPOに陽性反応を示し、UFCバンタム級タイトルを剥奪され、2年間の出場停止処分を受けた。^[40] 2023年9月、2度のメジャー大会優勝経験を持つテニスのシモナ・ハレプは、国際テニス公正機構（ITA）から2つの別々の違反で4年間の出場停止処分を受けた。1つは、2022年8月に採取された血液サンプル中のEPOレベルに関するものだった。ハレプは無実を主張し、出場停止処分に対して控訴する意向を示した。ハレプはその後、陽性反応の原因は汚染されたサプリメントである可能性が高いという調査結果を受けて、控訴が認められ、復帰を許可された。^{[41] [42]}

• 「エリスロポエチン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
• PDBe-KBのUniProt : P01588 (エリスロポエチン)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。