背景 ヒトの2型糖尿病に適用された遺伝的リスクスコアの初期の例（2006年）。[ 19 ] DNA は生命の分子遺伝暗号である。ヒトを対象とした研究から得られたポリジェニックリスクスコアが最も注目を集めているが、その基本概念は当初、植物や動物の選択育種のために導入された。 [ 20 ] （ 動物または植物） の育種価は、複数の単一ヌクレオチド多型（SNP）が形質に及ぼす個々の影響を合計した重みとして計算された。[ 21 ]
ヒトDNAは約30億塩基から構成されています。ヒトゲノムは 大きくコーディング配列と非コーディング配列に分けられ、コーディングゲノムは遺伝子の指示をコードしており、 タンパク質 をコードする配列の一部も含まれています。ゲノムワイド関連解析 （GWAS）により、表現型 とヒト集団におけるヌクレオチド塩基の変異とのマッピングが可能になります。方法論の進歩と大規模コホートを用いた研究により、多くの形質（その中には疾患も含まれる）をヒトゲノムにマッピングすることが可能になりました。どの変異がどの特定の形質に影響を与え、どの程度影響を与えるかを理解することこそが、ヒトにおけるポリジェニックスコア構築の重要な目標です。
これらの手法は、2000 年以降に初めて人間に適用が検討され、特に 2007 年に、このようなスコアを人間の遺伝学で使用して、病気のリスクが高い個人を特定できるという提案がなされました。[ 22 ] 失調症 に関するゲノムワイド関連研究を組織した研究者によって 2009 年にうまく適用されました。この研究は、一塩基多型 (SNP) 遺伝子型の線形結合から得られる予測に対してポリジェニック スコアという用語を初めて使用したもので 、 統合失調症の分散の 3% を説明することができました。[ 23 ]
ゲノムワイド関連解析による計算 PRSは、ゲノムワイド関連解析（GWAS）から得られた推定効果量に基づいて構築されます。GWASでは、症例群 と対照群 の間で一塩基多型（SNP）の関連性が検査されます（上の図を参照）。GWASの結果は、各SNPにおける関連性の強さ（つまり、SNPにおける効果量）と統計的有意性 のp値を 推定します。典型的なスコアは、多数のSNPにわたるリスク修飾アレル数を合計することによって計算され、各SNPのアレル数にそのSNPの重みを掛けます。[ 24 ]
数学的な形式では、推定ポリジェニックスコアS ^ {\displaystyle {\hat {S}}} m 個の SNP をその重みで重み付けして合計することで得られます(つまり、β ^ j {\displaystyle {\hat {\beta }}_{j}}
S ^ = ∑ j = 1 m X j β ^ j {\displaystyle {\hat {S}}=\sum _{j=1}^{m}X_{j}{\hat {\beta }}_{j}}
この考え方はあらゆる特性の研究に一般化することができ、より一般的な数学用語である回帰分析 の一例である。
重要な考慮事項 ヒトにおけるポリジェニックスコアを生成する方法は、活発な研究分野である。[ 25 ] [ 8 ] どの SNPを含めるか、そしてSNPの数 である。最も単純な方法である、いわゆる「剪定と閾値処理」法では、各遺伝子変異に対する形質の回帰 から得られる係数推定値に等しい重みを設定する。含まれるSNPは、各マーカーがほぼ独立していることを保証しようとするアルゴリズムを使用して選択することができる。
各SNPの独立性は、スコアの予測精度にとって重要です。物理的に近いSNPは連鎖不平衡 にある可能性が高く、つまり通常は一緒に遺伝するため、独立した予測力を提供しません。これらのSNPの除去は「剪定」と呼ばれます。「閾値処理」とは、特定のp値の閾値を満たすSNPのみを使用することを指します。[ 26 ]
ペナルティ付き回帰は、 ポリジェニックスコアの構築にも使用できます。[ 2 ] [ 27 ] [ 28 ] もう 1 つは、2001 年に最初に提案されたベイズ法を 使用することです。これは、特定の形質の遺伝的特徴と連鎖不平衡などのゲノム特徴を直接組み込みます。[ 29 ] [ 6 ] [ 30 ]
多遺伝子リスクスコアを開発するためのアプローチは、引き続き多く報告されている。例えば、異なる祖先背景を持つ集団からの効果量を組み込むことで、スコアの予測能力を向上させることができる。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
人間への応用 ゲノムワイド関連研究の数が爆発的に増加し、ポリジェニックスコアを計算する方法も急速に進歩したため、その最も明白な応用は、疾患予測やリスク層別化のための臨床現場である。ポリジェニックスコアの価値を過大評価したり過小評価したりしないことが重要である。各個人のポリジェニック寄与を定量化する主な利点は、遺伝的脆弱性が個人の生涯を通じて変化しないことである。しかし、疾患に強い遺伝的寄与がある場合でも、個人の遺伝から生じるリスクは環境要因との関連で解釈する必要がある。たとえば、個人がアルコール依存症の遺伝的リスクが高い場合でも、その個人がアルコールに曝露されなければ、そのリスクは軽減される。[ 26 ]
ヒトの場合、ほとんどのポリジェニックスコアは疾患の診断に十分な予測力を持たないが、他の共変量（年齢、BMI、喫煙状況など）に加えて疾患感受性の推定値を改善するために使用できる可能性がある。[ 26 ] [ 8 ] [ 13 ] [ 11 ]
非ヨーロッパ系の祖先を持つ個人では予測性能が低いなどの問題により広く使用することは制限されているが、[ 34 ] 2 型糖尿病 [ 35 ] 、中国人集団における統合失調症 [ 36 ]） [ 37 ] [ 38 ]
胚の遺伝子スクリーニングは 一般的で、世界中で毎年何百万もの胚が生検され検査されています。胚の遺伝子型を高精度で決定できるように、遺伝子型判定法が開発されました。[ 39 ] [ 40 ] 異数性 や単一遺伝子疾患 の検査は数十年にわたって確立されてきましたが、多遺伝子疾患の検査は最近になって使用されるようになり、2019年に初めて胚の選択に使用されました。[ 41 ] 胚の選択 に多遺伝子スコアを使用することは、倫理的および安全性の問題や実用性の限界が指摘されているため批判されています。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
2019年現在、ゲノムワイド関連統計から100を超える表現型のポリジェニックスコアが開発されている。[ 50 ] [ 51 ]
多遺伝子リスクスコアを用いた予測身長と実身長の比較
疾患リスクを予測する場合、PGSは、あらかじめ定義された期間内に疾患を発症するリスクを推定する連続スコアを提供します。このようなイエス/ノーの質問に対する連続推定値を評価する一般的な指標は、ROC曲線下面積 （AUC）です（二値分類を 参照） 。AUCで測定したPGSのパフォーマンスの例（0 ≤ AUC ≤ 1、数値が大きいほど予測精度が高いことを示す）には、次のものがあります。
2018年には、約12万人の英国人を対象とした冠動脈疾患のAUCは約0.64であった。 [ 52 ] 2019年には、乳がんの AUC ≈ 0.63が、ヨーロッパ系の祖先を持つ約95,000人の症例と約75,000人の対照から開発されました。[ 53 ] 2019年には、ヨーロッパ系の祖先を持つ約24,000人の症例と約463,000人の対照群において、甲状腺機能低下症のAUCは約0.71であった。[ 11 ] 2020年には、統合失調症のAUCは約0.71で、約67,000人の症例と約94,000人の対照群を含む90のコホートを使用し、約80%がヨーロッパ系、約20%が東アジア系である。[ 54 ] [ 4 ] [ 11 ]
サンプルサイズの重要性 PGS予測器の性能は、トレーニングに使用できるデータセットのサンプルサイズとともに向上します。ここでは、高血圧、甲状腺機能低下症、2型糖尿病について示しています。x軸はトレーニングデータに含まれる症例数（つまり、疾患を持つ個人）を示し、対数スケールを使用しています。範囲は1,000症例から100,000症例以上までです。トレーニングデータ内のコントロール数（つまり、疾患を持たない個人）は、症例数よりもはるかに多くなっています。これらの特定の予測器は、LASSO アルゴリズムを使用してトレーニングされました。[ 17 ] ポリジェニック予測器の性能は、分析および機械学習トレーニングに利用できるデータセットのサイズに大きく依存します。予測能力における近年の科学的進歩は、非常に多くの個人の遺伝子型と表現型の両方のデータを含む大規模なバイオバンク の作成と拡張に大きく依存しています。2021年現在、数十万のサンプル、つまり各個人の遺伝子情報と形質情報の両方を含むデータエントリを持つバイオバンクがいくつか存在します（たとえば、バイオバンクの不完全なリストを 参照）。
こうした拡大するバイオバンクを利用することで、数千人もの個人のデータを用いて、特定の形質に関連する変異を検出することが可能になります。必要なサンプル数は、対象となる形質によって大きく異なります。一般的に、予測精度は徐々に向上し、あるプラトー期に達すると、サンプルサイズをさらに増やしても精度はほとんど変化しなくなります。これは、遺伝情報のみを用いるポリジェニック予測器の精度限界であり、特定の形質の遺伝率 によって決まります。特定の形質でこの精度レベルに達するために必要なサンプルサイズは、基礎となる遺伝的構造 の複雑さと、サンプル集団における遺伝的変異の分布によって決まります。このサンプルサイズ依存性は、甲状腺機能低下症、高血圧、2型糖尿病の図に示されています。
繰り返しになるが、ポリジェニック予測因子を構築する現在の方法は、データに含まれる祖先に影響を受けやすい。2021年現在、利用可能なデータのほとんどは主にヨーロッパ系の祖先を持つ集団のものであり、これがPGSが一般的にこの祖先においてより優れた性能を発揮する理由である。PGSベースの医療へのアクセスと恩恵の偏りを是正するには、あらゆる祖先から被験者を募集し、より多様なバイオバンクを構築する必要がある。[ 37 ]
臨床的有用性と現在の使用状況 心血管疾患における多遺伝子リスクスコアの役割を検証した画期的な研究により、多遺伝子スコアの臨床的可能性への関心が高まりました。[ 4 ] [ 55 ] [ 8 ] 多遺伝子リスクスコアは、肥満、冠動脈疾患 、糖尿病、乳がん、前立腺がん 、アルツハイマー病 、精神疾患において集中的に研究されています。[ 9 ]
2021年1月現在、PRSを個人に直接提供することは世界中の医療システムで研究試験が行われていますが、標準治療としてはまだ提供されていません。[ 56 ] 消費者向け遺伝子検査 を通じて行われており、多くの民間企業がさまざまな疾患や形質のPRSを報告しています。消費者は遺伝子型（遺伝子変異）データをダウンロードし、それをオンラインのPRS計算ツール（例：Scripps Health 、Impute.me 、Color Genomics ）にアップロードします。[ 57 ] [ 58 ] [ 56 ] [ 56 ] [ 59 ]
臨床現場における課題とリスク 根本的には、臨床現場でのポリジェニックスコアの使用には、既存のツールと同様の技術的な問題があります。たとえば、ツールが多様な集団で検証されていない場合、集団間で不均等な有効性による格差を悪化させる可能性があります。これは、2018年現在、これまでの研究の大部分がヨーロッパ人を対象に行われている遺伝学において特に重要です。[ 60 ] [ 61 ] 遺伝カウンセリング が必要です。現在、ポリジェニックスコアの結果は臨床医と共有されています。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]
人間にとってのメリット 他の多くの臨床検査や画像診断法とは異なり、DNAを一度シーケンスするだけで、さまざまな疾患に対する個人の生殖細胞系遺伝的リスクを出生時に計算できます。[ 61 ] [ 8 ] 家族性高コレステロール血症 ）。[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 61 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 61 ]
非予測アプリケーション ポリジェニックスコアにはさまざまな用途があります。ヒトでは、ポリジェニックスコアはもともと、複雑な遺伝性 疾患の有病率と病因を予測するために計算されました。これらの疾患は通常、個々の遺伝子変異によって影響を受け、個々の変異は全体的なリスクに小さな影響を及ぼします。さらに、ポリジェニックスコアは、さまざまな方法で使用できます。遺伝率推定値に偏りがあるかどうかをテストするための下限として。特性の遺伝的重複（遺伝的相関 ）の尺度として。これは、たとえば精神障害のグループに共通の遺伝的基盤があることを示唆する可能性があります。身長などの特性におけるグループ間の違いを評価する手段として、または、ソフトな選択的掃去 を示す自然選択 による時間の経過に伴う特性の変化を調べる手段として（たとえば、知能の場合、頻度の変化は個々のヒットでは小さすぎて検出できませんが、全体的なポリジェニックスコアでは検出できます）。メンデルランダム化 （関連する特性との多面発現 がないと仮定）において。結果における遺伝的交絡因子の存在を検出および制御するため（たとえば、統合失調症と貧困の相関）。または遺伝子と環境の相互作用 や相関関係 を調査するためにも使用されます。ポリジェニックスコアは、（ゲノム）関連検定において有用な統計的特性も持ち、例えば、結果固有の背景効果を考慮したり、統計的検出力 を向上させたりすることができます。[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]
ヒト以外の種への応用 ポリジェニックスコアの利点は、作物、動物育種 、そして人間の将来を予測するために使用できることです。これらの予測分野には同じ基本概念が根底にありますが、それぞれ異なる課題に直面しており、異なる方法論が必要となります。非ヒト種では、意図的な選択を伴う非常に大きな家族規模を作り出す能力により、有効集団が小さくなり、個体間の連鎖不平衡の度合いが高まり、集団内の個体間の平均遺伝的関連性が高くなります。たとえば、現代のトウモロコシや 家畜牛 など、人間が効果的に作り出した植物や動物の品種のメンバーは、技術的にはすべて「関連」しています。対照的に、ヒトのゲノム予測では、一般的なSNPの影響を推定するために、大規模集団内の無関係な個体が選択されます。家畜では有効集団が小さいため、任意の2個体間の平均関係係数は高くなる可能性が高く、一般的なSNPはヒトよりも物理的に離れた場所で原因となる変異をタグ付けします。これが、家畜と比較してヒトのSNPベースの遺伝率推定値が低い主な理由です。しかし、どちらの場合も、ゲノム予測の精度を最大化するにはサンプルサイズが重要です。[ 81 ]
ヒトにおける現代のゲノム予測スコアリングは一般的に「ポリジェニックスコア」（PGS）または「ポリジェニックリスクスコア」（PRS）と呼ばれていますが、家畜では「ゲノム推定育種価」（GEBV）という用語がより一般的です（より馴染みのある「EBV」に似ていますが、遺伝子型データを使用します）。概念的には、GEBVはPGSと同じで、各遺伝子変異の見かけ上の効果によって重み付けされた遺伝子変異の線形関数です。しかしながら、家畜におけるポリジェニック予測は、ヒトの場合とは根本的に異なる理由で有用です。ヒトでは、PRSは個体の表現型の予測に使用されますが、家畜では、GEBVは通常、親から受け継いだ遺伝物質に基づいて、対象となる表現型の子孫の平均値を予測するために使用されます。このように、GEBVは、個体または個体ペアの子孫の平均として理解できます。GEBVは通常、対象となる形質の単位で伝えられます。例えば、特定の親の子孫の乳生産量が基準集団の子孫と比較して増加すると予想されることは、乳牛の育種と選抜においてGEBVを使用する典型的な方法かもしれない。[ 81 ]
注記 A. ^
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外部リンク ポリジェニックリスクスコア ポリジェニックスコア（PGS）カタログ 
