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| IL31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IL31、IL-31、インターロイキン31 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609509; MGI : 1923649;ホモロジーン: 88541;ジーンカード：IL31; OMA :IL31 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン-31（IL-31）は、ヒトでは12番染色体にあるIL31遺伝子によってコード化されるタンパク質である。 [5] [6] [7] IL-31は、病原体に対する細胞性免疫を誘発する炎症性サイトカインである。また、アトピー性皮膚炎を含む多くの慢性炎症性疾患の主要な原因であることも確認されている。[7] [8]
IL-31は、様々な細胞、特に2型ヘルパー（T H 2）T細胞によって産生されます。[7] IL-31は、免疫細胞と上皮細胞で発現しているIL-31RAとオンコスタチンM受容体β（OSMRβ）からなる受容体複合体を介してシグナルを送ります。[9]これらのシグナルは、ERK1/2 MAPキナーゼ、PI3K / AKT、およびJAK1 / 2シグナル伝達経路の3つの経路を活性化します。[7] [8]
構造
IL-31 は、gp130/IL-6 サイトカインファミリーの、逆平行4 ヘリックス束構造を持つサイトカインです。 [7]このファミリーには、IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子 ( LIF )、オンコスタチン M (OSM)、毛様体神経栄養因子 ( CNTF )、カルディオトロフィン-1 ( CT-1 )、カルディオトロフィン様サイトカイン ( CLC )、およびニューロポエチン ( NP ) が含まれます。[8]これらのタンパク質が形成する逆平行束は、「上-上-下-下」のトポロジーを持ち、これはそれぞれの受容体複合体へのサイトカインの結合に関する関連構造です。[7] IL-6 ファミリーのサイトカインは、I 型サイトカイン受容体を介してシグナルを送ります。 I 型サイトカイン受容体は、保存されたシステイン残基と細胞外ドメインの保存されたWSxWSモチーフを持つサイトカイン結合ドメイン (CBD) を共有することで定義されます。 [7]受容体は、下流のシグナル伝達経路を活性化するために重要な糖タンパク質 130 (gp130)を通常含むヘテロ多量体複合体を形成します。 [7] IL-31 は、受容体複合体に gp130 が含まれていないため、このサイトカインファミリーでは独特です。IL-31 の受容体は、インターロイキン 31 受容体アルファ (IL-31RA)とOSMRのヘテロ二量体です。[7] IL-31RA は、もともと GLM-R (gp130 様単球受容体) または GPL (gp130 様受容体) と呼ばれていました。[7] IL-31受容体複合体にはgp130が欠けているが、IL-31RAは以前の記述子が示唆するようにgp130と類似点を持っている。
シグナリング
IL-31 は、 IL-31 受容体 A ( IL31RA ) とオンコスタチン M 受容体(OSMR) サブユニットからなる受容体複合体を介してシグナルを伝達します。これらの受容体サブユニットは、活性化単球および刺激されていない上皮細胞で発現しています。[5] IL-31RA は、サイトカイン結合ドメイン (CBD) を介して IL-31 に結合します。OSMR は通常 IL-31 に結合しませんが、IL-31RA に対する IL-31 の結合親和性を高めます。IL-31RA には、JAK ファミリーのキナーゼとの関連を媒介する box1 モチーフを持つ細胞内ドメインがあります。[7]さらに、IL-31RA の細胞内部分にはチロシン残基が含まれています。IL-31 が受容体複合体に結合すると、JAK キナーゼが活性化され、STAT1、STAT3、およびSTAT5 がリン酸化されて活性化されます。[7] IL-31結合複合体のOSMR部分には、細胞内モチーフbox1とbox2が含まれています。[7]これにより、細胞内ドメインのチロシン残基がリン酸化されるとJAK1とJAK2が結合します。 [7]これらのリン酸化部位を介して、STAT3とSTAT5がJAK1とJAK2によってリクルートされ、リン酸化されます。STATに加えて、PI3Kがリクルートされ、PI3K/AKTシグナル伝達経路を刺激します。[7] SHP-2に結合するIL-31RAとは対照的に、OSMRは細胞内ドメインのリン酸化チロシンを介してアダプタータンパク質Shcと相互作用します。 Shcを介して、RAS/RAF/MEK/ERK経路がp38およびJNK経路とともに活性化されます。[7] IL-31がIL-31RA/OSMR複合体に結合すると、JAK、PI3K/AKT、ERKシグナル伝達経路が活性化され、標的遺伝子の転写が可能になります。
関数
インターロイキン31は、活性化CD4 + Tリンパ球、特に活性化T H 2ヘルパー細胞、肥満細胞、マクロファージ、樹状細胞によって産生される炎症性サイトカインです。その主な作用部位は皮膚、肺、腸、神経系です。[10]したがって、IL-31の主な役割は、病原体に対する細胞性免疫を 促進することです。
IL-31とその受容体は造血前駆細胞の恒常性の調節にも関与している。[8]
臨床的意義
IL-31は慢性炎症性疾患において役割を果たしていると考えられている。[6] [9]これらの疾患の1つはアトピー性皮膚炎、または湿疹である。アトピー性皮膚炎患者の生検サンプルをアトピー性皮膚炎のない患者のサンプルと比較したところ、アトピー性皮膚炎患者ではIL-31のレベルが上昇していた。IL-31は、ケモカイン遺伝子CCL1、CCL17、およびCCL22を誘導することにより、この疾患において役割を果たしている。[8]これらの遺伝子から転写されたケモカインは、炎症を起こした皮膚にT細胞を動員し、そこでより多くのIL-31を分泌する。このサイクルが、アトピー性皮膚炎におけるIL-31の役割に関する現在の理解である。アトピー性皮膚炎とともに、IL-31は炎症性腸疾患および気道過敏症において役割を果たしていると考えられている。[8]
かゆみを伴う炎症性皮膚疾患、または痒みを伴う皮膚疾患の患者生検では、IL-31 mRNA レベルが上昇していることがわかっています。[ 8] IL-31 受容体複合体の組織分布の分析により、IL-31RA はさまざまなヒト組織の背根神経節に豊富に存在することがわかりました。[8] 背根神経節は、一次感覚ニューロンの細胞体が存在する場所です。また、背根神経節は「かゆみ」の感覚が発生する場所であると考えられています。[8]これらの結果は、かゆみを伴う皮膚疾患の皮膚生検で IL-31 レベルが上昇していることを裏付けています。
IL-31に対するモノクローナル抗体であるロキベトマブは犬のアトピー性皮膚炎の治療に利用可能である。[11]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000204671 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000029437 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez Gene: インターロイキン 31」。
- ^ ab Dillon SR、Sprecher C、Hammond A、Bilsborough J、Rosenfeld-Franklin M、Presnell SR、et al. (2004 年 7 月)。「活性化 T 細胞によって産生されるサイトカインであるインターロイキン 31 は、マウスで皮膚炎を誘発する」。Nature Immunology。5 ( 7 ) : 752– 60。doi : 10.1038 /ni1084。PMID 15184896。S2CID 12442845。
- ^ abcdefghijklmnop Cornelissen C, Lüscher-Firzlaff J, Baron JM, Lüscher B (2012年6月). 「IL-31によるシグナル伝達と機能的影響」. European Journal of Cell Biology . 91 ( 6–7 ): 552–66 . doi :10.1016/j.ejcb.2011.07.006. PMID 21982586.
- ^ abcdefghi Zhang Q、Putheti P、Zhou Q、Liu Q、Gao W (2008年10月)。「IL-31およびIL-31受容体の構造と生物学的機能」。サイトカイン＆成長因子レビュー。19 ( 5–6 ): 347–56。doi :10.1016/ j.cytogfr.2008.08.003。PMC 2659402。PMID 18926762。
- ^ abenhorst A、Hartmann K（2014 年4 月）。「インターロイキン31：アレルギー疾患の新たな診断マーカー」。Current Allergy and Asthma Reports。14（4）：423。doi ：10.1007 /s11882-014-0423-y。PMID 24510535。S2CID 21935134。
- ^ Hermanns HM (2015). 「オンコスタチンMとインターロイキン-31：サイトカイン、受容体、シグナル伝達および生理学」サイトカイン＆成長因子レビュー26 ( 5): 545– 58. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.07.006. PMID 26198770.
- ^ Hilde Moyaert 他:アトピー性皮膚炎の飼い主の犬におけるロキベトマブとシクロスポリンを比較した盲検ランダム化臨床試験で、その有効性と安全性を評価した。Vet . Dermatology、2017 年 9 月doi :10.1111/vde.12478