Loading article…
| FCAR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FCAR、CD89、CTB-61M7.2、FcalphaRI、IgA受容体のFcフラグメント、Fcα受容体、FcalphaR | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 147045; HomoloGene : 48064; GeneCards : FCAR; OMA : FCAR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
IgA受容体のFc断片（FCAR）は、 CD89（分化クラスター89 ）としても知られる膜貫通受容体FcαRIをコードするヒト遺伝子[3]です。FcαRIは、免疫グロブリンA（ IgA）抗体の重鎖定常領域に結合します。[4] FcαRIは、好中球、単球、マクロファージ、好酸球などの骨髄系細胞の細胞表面に存在しますが[5] 、腸管マクロファージには顕著に存在せず[6] 、肥満細胞にも現れません。[5] FcαRIは、IgAの結合状態に応じて、炎症誘発性反応と抗炎症性反応の両方で役割を果たします。[5]インサイドアウトシグナル伝達はFcαRIがリガンドに結合できるように準備するが、[4]リガンド結合によって引き起こされるアウトサイドインシグナル伝達はFcαRIとFc受容体ガンマ鎖（FcRγ鎖）の結合に依存する。[5]
FcαRIはFc受容体免疫グロブリンスーパーファミリーの一部ですが、タンパク質の一次構造は白血球受容体クラスター（LRC）の受容体に似ており、FCAR遺伝子は19番染色体のLRC遺伝子の中に出現します。[4] [5]これは、1番染色体でコード化されているFc受容体免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーの位置とは対照的です。[4] [5]さらに、いくつかの種にはFCARに相当するものがありますが、マウスにはそのような相同遺伝子はありません。[4]
構造
FcαRI α鎖は、互いに直角をなす2つの細胞外ドメイン（EC1とEC2）、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインで構成されています。[4]しかし、この鎖だけではIgA結合に応答してシグナル伝達を行うことができず、FcαRIは、その末端に免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）を含む二量体型のFcR g鎖と結合する必要があります。FcR γ鎖は、細胞内部へのシグナル伝達を担っています。[4] [5]
一塩基多型（SNP）によって異なる2つのFCARアレルは、IL-6とTNF-αの産生と放出をシグナルする能力が異なる2つのFcαRI分子をコードしています。[7] SNPの結果、アミノ酸配列の248番目の残基はセリンまたはグリシンとなり、FcαRIの細胞内ドメイン内になります。[7] Ser248を持つFcαRIと比較して、Gly248を持つFcαRI分子は、FcRγ鎖の会合とは独立していても、IL-6の放出をシグナルする能力が優れています。[7]
この遺伝子からの転写産物の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする10個のmRNA変異体が生成されます。[3]
インサイドアウトシグナリング
FcαRIは、IgAに結合する能力を高めるために、まずインサイドアウトシグナル伝達と呼ばれるプロセスによってプライミングされる必要がある。プライミングは、感染の存在をシグナルするサイトカインがFcαRI発現細胞上の受容体に結合し、キナーゼPI3Kを活性化するときに起こる。次にPI3Kはp38とPKCを活性化し、 PP2AとともにFcαRIα鎖の細胞内ドメインにあるセリン263残基（Ser263）の脱リン酸化を引き起こす。[8] FcαRIがIgAに結合できるようにプライミングされるかどうかは、FcαRIとFcRγ鎖の結合には依存しないが[5]、細胞骨格の構成には依存する。 [ 8]
プライミングされると、FcαRIはIgAに結合できる。[8] FcαRI EC1ドメインはIgA-Fc領域Ca2とCa3領域の間のヒンジに結合します。[4]
関数
FcαRIがIgAに結合することで生じるシグナル伝達と細胞応答は、IgA分子の状態によって異なります。免疫複合体内のIgA分子が複数のFcαRIに結合すると炎症誘発反応がシグナル伝達され、 Srcファミリーキナーゼが活性化され、 LynによってFcRγ鎖ITAMがリン酸化されます。[9]その後、チロシンキナーゼであるSykがリン酸化ITAMにドッキングし、 PI3KおよびPLC-γシグナル伝達を開始します。[9]これに続くシグナル伝達カスケードにより、サイトカインの放出、貪食、呼吸バースト、抗体依存性細胞傷害、活性酸素種の産生、抗原提示などの炎症誘発反応が引き起こされます。[4] [5]
典型的には活性化カスケードを開始するITAMを介したシグナル伝達にもかかわらず、FcαRIは活性化受容体としても抑制性受容体としても作用する可能性がある。[10]抑制性ITAMシグナル伝達（ITAMi）は抗炎症反応をもたらす。FcαRIが血清中で最も一般的な形態である単量体の非抗原結合IgAに一価結合すると、[4]結果として生じるシグナルによってFcγRやFcεRIなどの他の活性化受容体が不活性化される。単量体の血清IgAが結合すると、LynはFcR γ鎖ITAMを部分的にのみリン酸化します。その結果、Src相同領域2ドメイン含有ホスファターゼ-1（SHP-1）がSykによってFcR γ鎖にリクルートされます。[9]チロシンホスファターゼであるSHP-1は抗炎症反応を調整し、これらの受容体がリン酸化されないようにすることで、他の受容体が炎症誘発反応のシグナルを伝達するのを防ぎます。[9]このITAMiシグナル伝達は病原体が存在しない状態でも恒常性を維持する。[9]
単量体IgA-FcαRI結合の抗炎症作用は、単量体IgAの結合を模倣する抗FcαRI Fab抗体を用いたトランスジェニックマウスモデルにおけるFcαRIの標的化によって示されているように、アレルギー性喘息の治療に影響を与える可能性がある。[11]このFcαRI標的化により、炎症性白血球による気道組織の浸潤が減少した。[11]
分泌型IgA（sIgA）は、腸管上皮などの上皮内層から分泌されるホモ二量体であり、FcαRIへの結合が立体的に阻害される。これは、sIgAのFcαRI結合部位の一部が、sIgAの腸管腔への分泌を助ける切断されたポリマーIg受容体の一部によって隠されているためである。 [5]しかし、sIgAの前駆体である二量体IgA（dIgA）は、単量体IgAとほぼ同じ親和性でFcαRIに結合します。[5]分泌型IgAは、腸内常在細菌に対する免疫応答を防ぐ上で重要な役割を果たしているため、腸マクロファージはFcαRIを発現しません。[4]しかし、病原細菌が粘膜組織に侵入すると、感染に反応した好中球がFcαRIを介してdIgAオプソニン化細菌に結合し貪食する。[4]
FcαRIは、好中球が腫瘍細胞を殺すための重要なFc受容体でもある。FcαRIを発現する好中球がIgAオプソニン化された腫瘍細胞と接触すると、好中球は抗体依存性細胞傷害活性を発揮するだけでなく、サイトカインTNF-αとIL-1βを放出し、その部位への好中球の移動を増加させる。[12]
インタラクション
FCARはFCGR1Aと相互作用することが示されている。[13]
参照
参考文献
- ^ abc ENSG00000284004、ENSG00000273738、ENSG00000283953、ENSG00000276985、ENSG00000275970、ENSG00000284061、ENSG00000283750、ENSG00000278415、ENSG00000186431、ENSG00000275136、ENSG00000276858、ENSG00000284245、ENSG00000275269、ENSG00000274580 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000275564、 ENSG00000284004、ENSG00000273738、ENSG00000283953、ENSG00000276985、ENSG00000275970、ENSG00000284061、ENSG00000283750、ENSG00000278415、ENSG00000186431、ENSG00000275136、ENSG00000276858、ENSG00000284245、ENSG00000275269、ENSG00000274580 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez 遺伝子: IgA の FCAR Fc フラグメント、受容体」。
- ^ abcdefghijkl Bakema JE、van Egmond M (2011年11月)。「ヒト免疫グロブリンA Fc受容体FcαRI：粘膜免疫の多面的な調節因子」。粘膜免疫学。4 (6): 612–24。doi : 10.1038/ mi.2011.36。PMID 21937986 。
- ^ abcdefghijk Aleyd E、 Heineke MH 、 van Egmond M (2015年11月)。「免疫グロブリンA Fc受容体FcαRIの時代;その機能と疾患標的としての可能性」。免疫 学レビュー。268 (1):123–38。doi :10.1111/imr.12337。PMID 26497517。S2CID 21300390。
- ^ Smith PD、Smythies LE、Mosteller-Barnum M、Sibley DA、Russell MW、Merger M、Sellers MT、Orenstein JM、Shimada T、Graham MF、Kubagawa H (2001 年 9 月)。「腸管マクロファージは CD14 と CD89 を欠いており、その結果、LPS および IgA を介した活動がダウンレギュレーションされる」。Journal of Immunology . 167 (5): 2651–6. doi : 10.4049/jimmunol.167.5.2651 . PMID 11509607。
- ^ abc Wu J、Ji C、Xie F、Langefeld CD、Qian K、Gibson AW、Edberg JC、Kimberly RP (2007 年 3 月)。 「FcalphaRI (CD89) 対立遺伝子は血清 IgA の炎症促進性の可能性を決定します。」免疫学ジャーナル。178 (6): 3973–82。土井：10.4049/jimmunol.178.6.3973。PMID 17339498。
- ^ abc Brandsma AM、Jacobino SR、Meyer S、ten Broeke T、Leusen JH（2015年11月）。「Fc受容体 のインサイドアウトシグナル伝達と抗体療法への影響の可能性」。免疫学 的レビュー。268 （1）：74–87。doi ：10.1111/imr.12332。PMID 26497514。S2CID 20610179 。
- ^ abcde Mkaddem SB、Rossato E 、 Heming N、Monteiro RC（2013年4月）。「IgA Fc受容体（CD89）の抗炎症役割：自己免疫から治療の観点まで」。自己免疫レビュー。12 （6）：666–9。doi ： 10.1016 /j.autrev.2012.10.011。PMID 23201915 。
- ^ Getahun A、Cambier JC (2015 年 11 月)。 「ITIM、ITAM、ITAMis について: 免疫グロブリン Fc 受容体シグナル伝達の再検討」。 免疫学レビュー。268 (1): 66–73。doi : 10.1111 /imr.12336。PMC 4621791。PMID 26497513。
- ^ ab Pasquier B、Launay P、金丸 Y、Moura IC、Pfirsch S、Ruffie C、Hénin D、Benhamou M、Pretolani M、Blank U、Monteiro RC (2005 年 1 月)。 「炎症を制御する抑制性受容体としてのFcalphaRIの同定：FcRγITAMの二重の役割」。免疫。22 (1): 31–42。土井：10.1016/j.immuni.2004.11.017。PMID 15664157。
- ^ van Egmond M、Bakema JE (2013 年 6 月)。「抗体ベースの癌免疫 療法におけるエフェクター細胞としての好中球」。Seminars in Cancer Biology。23 ( 3): 190–9。doi : 10.1016 /j.semcancer.2012.12.002。PMID 23287459 。
- ^ Morton HC、van den Herik-Oudijk IE、Vossebeld P、Snijders A、Verhoeven AJ、Capel PJ、van de Winkel JG (1995 年 12 月)。「ヒト骨髄免疫グロブリン A Fc 受容体 (CD89) と FcR ガンマ鎖の機能的関連性。CD89/FcR ガンマ鎖関連性の分子的基礎」。The Journal of Biological Chemistry。270 ( 50): 29781–7。doi : 10.1074/ jbc.270.50.29781。PMID 8530370。
さらに読む
- Morton HC、van Egmond M、van de Winkel JG (1996) 。 「ヒトIgA Fc受容体（FcアルファR）の構造と機能」。免疫学批評レビュー。16 （4）：423–40。PMID 8954257。
- モートン HC、ブランツァーグ P (2001)。 「CD89: ヒト骨髄性 IgA Fc 受容体」。免疫学および治療実験のアーカイブ。49 (3): 217–29。PMID 11478396。
- Martin AM、Kulski JK、Witt C、Pontarotti P、Christiansen FT (2002 年 2 月)。「マウスとヒトの白血球 Ig 様受容体複合体 (LRC)」。免疫学の動向。23 (2): 81–8。doi : 10.1016 /S1471-4906(01)02155-X。PMID 11929131 。
- Monteiro RC、Van De Winkel JG (2003)。「IgA Fc 受容体」。Annual Review of Immunology。21 : 177–204。doi :10.1146/ annurev.immunol.21.120601.141011。PMID 12524384 。
- Kremer EJ、Kalatzis V、Baker E、Callen DF、Sutherland GR 、 Maliszewski CR (1992 年 4 月)。「ヒト IgA Fc 受容体遺伝子は 19q13.4 にマップされる」。Human Genetics。89 ( 1 ) : 107–8。doi :10.1007/BF00207054。PMID 1577457。S2CID 22356303 。
- Maliszewski CR、March CJ、Schoenborn MA、Gimpel S、Shen L (1990 年 12 月)。「IgA に対するヒト Fc 受容体の発現クローニング」。The Journal of Experimental Medicine。172 ( 6): 1665–72。doi : 10.1084 /jem.172.6.1665。PMC 2188749。PMID 2258698。
- Pfefferkorn LC、Yeaman GR (1994 年 10 月)。「U937 細胞における IgA-Fc 受容体 (Fc アルファ R) と Fc イプシロン RI ガンマ 2 サブユニットの関連。凝集によりガンマ 2 のチロシンリン酸化が誘導される」。Journal of Immunology。153 ( 7 ): 3228–36。doi : 10.4049 / jimmunol.153.7.3228。PMID 7522255。S2CID 44693625 。
- de Wit TP、Morton HC、Capel PJ、van de Winkel JG (1995 年 8 月)。「ヒト骨髄 IgA Fc 受容体 ( CD89 ) の遺伝子の構造」。Journal of Immunology。155 (3) : 1203–9。doi : 10.4049/ jimmunol.155.3.1203。PMID 7636188。S2CID 12283570 。
- デュルバウム＝ランドマン I、カルテンホイザー E、フラッド HD、エルンスト M (1994 年 4 月)。 「HIV-1 エンベロープタンパク質 gp120 は、in vitro での単球の表現型と機能に影響を与えます。」白血球生物学ジャーナル。55 (4): 545-51。土井：10.1002/jlb.55.4.545。PMID 8145026。S2CID 44412688 。
- Monteiro RC、Hostoffer RW、Cooper MD、Bonner JR、Gartland GL、Kubagawa H (1993 年 10 月)。「好酸球上の免疫グロブリン A 受容体の定義とアレルギー患者におけるその発現増強」。The Journal of Clinical Investigation。92 ( 4 ) : 1681–5。doi :10.1172/JCI116754。PMC 288327。PMID 8408621。
- Morton HC、Schiel AE、Janssen SW、van de Winkel JG (1996)。「好中球におけるヒト骨髄Fcアルファ受容体（CD89）の選択的スプライシング形態」。免疫遺伝学。43 （4）：246–7。doi ：10.1007/ BF00587311。PMID 8575829 。
- Patry C、Sibille Y、Lehuen A、Monteiro RC (1996 年 6月)。「血液単球と肺胞マクロファージ間で異なる発現を示す、選択的スプライシングによって生成された Fc α 受容体 (CD89) アイソフォームの同定」。Journal of Immunology。156 ( 11) : 4442–8。doi : 10.4049 /jimmunol.156.11.4442。PMID 8666819。S2CID 45370016 。
- Carayannopoulos L、Hexham JM、Capra JD (1996 年 4 月)。「ヒト IgA1 における Calpha2 と Calpha3 間のドメイン境界への単球免疫グロブリン (Ig) A-Fc 受容体 (CD89) の結合部位の局在」。実験医学ジャーナル。183 ( 4 ) : 1579–86。doi : 10.1084 / jem.183.4.1579。PMC 2192530。PMID 8666916 。
- Pleass RJ、Andrews PD、Kerr MA、Woof JM (1996 年 9 月)。「好中球および好酸球におけるヒト IgA Fc 受容体 CD89 の選択的スプライシング」。The Biochemical Journal。318 ( Pt 3) (3): 771–7。doi :10.1042 / bj3180771。PMC 1217685。PMID 8836118 。
- レテリンク TJ、フェルウェイ CL、ファン エス LA、ダハ MR (1996 年 10 月)。 「IgA Fc 受容体 (CD89) 転写物の選択的スプライシング」。遺伝子。175（1-2）：279-80。土井：10.1016/0378-1119(96)00152-7。PMID 8917112。
- ファン・ダイク TB、ブラッケ M、カルデンホーフェン E、ラーイメーカーズ JA、ラマーズ JW、ケンダーマン L、デ・グルート RP (1996 年 12 月)。 「好酸球および好中球で発現される新規 Fc α 受容体 (CD89) アイソフォームである Fc α Rb のクローニングと特性評価」。血。88 (11): 4229–38。土井：10.1182/blood.V88.11.4229.4229。PMID 8943858。
- Toyabe S, Kuwano Y, Takeda K, Uchiyama M, Abo T (1997 年 11 月). 「血液貪食細胞上の IgA Fc 受容体 (CD89) の IgA 腎症特異的発現」.臨床および実験免疫学. 110 (2): 226–32. doi :10.1111/j.1365-2249.1997.tb08321.x. PMC 2265504. PMID 9367406 .
- Gulle H、Samstag A、Eibl MM 、 Wolf HM (1998 年 1 月)。「Fc アルファ R とタンパク質チロシンキナーゼ Lyn の物理的および機能的関連性」。Blood . 91 (2): 383–91. doi : 10.1182/blood.V91.2.383 . PMID 9427690。
外部リンク
- CD89+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)