キャンディシン

キャンディシン
名前
	推奨されるIUPAC名 2-(4-ヒドロキシフェニル) -N , N , N-トリメチルエタン-1-アミニウム
	その他の名前 2-(4-ヒドロキシフェニル)-N , N , N-トリメチルエタナ; ミニウムマルトキシン
識別子
CAS番号	3761-58-8;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムスパイダー	21647;
パブケム CID	23135;
ユニ	TL3035N52J ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID80901642;
	InChI InChI=1S/C11H17NO/c1-12(2,3)9-8-10-4-6-11(13)7-5-10/h4-7H,8-9H2,1-3H3/p+1 キー: PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O; InChI=1/C11H17NO/c1-12(2,3)9-8-10-4-6-11(13)7-5-10/h4-7H,8-9H2,1-3H3/p+1 キー: PTOJXIKSKSASRB-IKLDFBCSAB;
	笑顔 Oc1ccc(cc1)CC[N+](C)(C)C;
プロパティ
化学式	C 11 H 18 NO +、; HOC 6 H 4 (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 3 +
モル質量	180.266205 Da (+ 126.90447、ヨウ化物の場合)
外観	無色の固体（塩化物およびヨウ化物塩）
融点	234 °C (453 °F; 507 K) (ヨウ化物); 285 °C (塩化物の分解)
水への溶解度	ヨウ化物と塩化物はどちらも水に非常に溶けやすい
危険
	労働安全衛生（OHS/OSH）：
主な危険	刺激物
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

キャンディシンは、フェネチルアミン骨格を持つ第四級アンモニウム塩である天然有機化合物です。これは、よく知られている生体アミンであるチラミンの N,N,N-トリメチル誘導体であり、分子構造に正に帯電した窒素原子を持つ天然物であるため、アルカロイドに分類されます。大麦を含むさまざまな植物に含まれていますが、その特性は現代の技術では広範に研究されていません。キャンディシンは非経口投与すると毒性があり、神経筋遮断の症状を引き起こします。詳細については、以下の「薬理学」の項を参照してください。

発生

カンディシンは様々な植物に含まれていますが、特にサボテンに多く含まれています。^[1]このアルカロイドは、アルゼンチンのサボテンTrichocereus candicans （現在はEchinopsis candicansとして再分類）から初めて単離され、この植物の名前の由来となっています。また、 Trichocereus属の他の種からも単離されています。T . candicansには最大5%のカンディシンが含まれており、近縁のアルカロイドであるホルデニンの豊富な供給源でもあります。^[2]

カンディシンは、柑橘類属のいくつかの植物にも含まれています。^[3]

1950年代後半、日本の研究者は麦芽から「マルトキシン」と名付けた毒性化合物を単離した。 [ ^4]この名前でその薬理学に関するいくつかの論文が発表された後（「薬理学」のセクションを参照）、マルトキシンはキャンディシンと同一であると判断され、その後の論文では古い名前が保持された。^[5]

カンディシンは、カエル（Leptodactylus pentadactylus pentadactylus）の皮膚にも45μg/g皮膚の濃度で検出されていますが、その位置異性体であるレプトダクチリンに比べて両生類での発生ははるかに限られています。^[6]^[7]

化学

カンディシンの主な化学的特徴は、第四級アンモニウム塩とフェノールであることです。第四級アンモニウム陽イオンはさまざまな陰イオンと結合して、対応する塩を形成します。最も一般的なのはヨウ化物と塩化物で、これらは「カンディシンヨウ化物」(または「ホルデニンメチオダイド」) および「カンディシン塩化物」と通称されています。カンディシンを天然源から元の対イオンとともに単離することは実用的ではないため、単離手順は、研究者が選択した特定の陰イオンと結合して得られるように設計されています。したがって、「カンディシン」という名前が単独で使用される場合、化学的に明確に定義されるわけではありません。

フェノール基の存在により、キャンディシン塩の水溶液は弱酸性になると思われるが、pKaは記録されていないようである。このフェノール基は、キャンディシンをメチルヨウ化物で処理することでメチルエーテルに変換され、O-メチルキャンディシンヨウ化物となる。^[8]

合成

カンディシンの最も初期の合成法の一つは、ヨウ化メチルを用いてホルデニンのNメチル化によりカンディシンヨウ化物を合成したバーガーの合成法である。^{[9]この方法は、第三級}アミンを第四級塩に変換する標準的な方法となった。この方法はバックとその同僚によって再び使用され、彼らはまた、塩化銀で処理することによりカンディシンヨウ化物を塩化カンディシンに変換することも報告した。^[10]

薬理学

カンディシン（ホルデニンメチオダイドの名称）に関する最も古い薬理学的研究は、バーガーとデールによる研究であると思われる。彼らは主に猫と動物の臓器標本でその効果を研究した。この研究者らは、カンディシンの効果がニコチンに非常に似ていることを発見した。例えば、ウサギの小腸の単離切片は、約2 × 10 ⁻⁵ M の濃度の薬剤で収縮した。猫に静脈内投与したカンディシンヨウ化物 1 mg は、ニコチン 0.5 mg と同じ血圧上昇を引き起こした。毒性投与では呼吸麻痺を引き起こした。同じ血圧アッセイで、カンディシンヨウ化物は構造類似体のチラミンの約 2 倍の効力があり、さらに類似体のホルデニンよりもはるかに強いことが観察された。^[11]

レティが天然物としてカンディシンを発見（および命名）した後、^[12]ルドゥエナがこのアルカロイドに関する一連の薬理学的調査を行った。これらはレティのレビューにまとめられている。以前と同様に、カンディシンとニコチンの作用の類似性が指摘された。ルドゥエナの実験では、カンディシンは最初に神経節伝達を刺激し、次に阻害した。その作用はヨヒンビン、コカイン、アトロピンによって変化しなかったが、スパルテインまたはテトラプロピルアンモニウムヨウ化物によって完全に打ち消された。ムスカリン様作用は見られなかった。6 mg/kg の用量はイヌでクラーレ様であり、同様の作用はヒキガエル（Bufo arenarum）でも観察された。^[2]

キャンディシン^[13]（ヨウ化物または塩化物として）は、1960年代初頭に日本の薬理学者によって再調査された。Rana nigromaculata nigromaculataの直筋と神経縫工筋標本を用いたカエルに対する最初の実験では、アルカロイドは0.01～0.2 mg/mLの濃度で直筋の収縮を引き起こし、同様の濃度で直接または間接の電気刺激に対する神経縫工筋の反応を阻害することが示された。直筋の収縮はツボクラリンの前処理によって抑制され、神経縫工筋の反応も同様であった（すなわち、ツボクラリンの後にキャンディシンを塗布しても、正常な筋肉のけいれんは減少しなかった）。これらのアッセイにおけるキャンディシンの作用はエセリンの影響を受けなかった。追加の観察を考慮に入れ、研究者らは、カエル組織に対するキャンディシンの効果は、よく知られている脱分極性神経筋遮断薬デカメトニウムの効果に最も近いと結論付けました。^{[14]直筋標本に対する0.2 mgのキャンディシン塩化物と2 mgの}ホルデニン硫酸塩の比較では、ホルデニンはキャンディシンの10倍の濃度であっても、収縮を誘発する効果がはるかに低いことが示されました。^[4]

カエルでの実験に続いて、日本の研究グループは、ネコとウサギ、および様々な動物の単離臓器/組織に対するキャンディシンの一連の古典的な薬理学的調査を行った。ウサギでは、0.6 mg/kgのキャンディシンを静脈内投与したところ、約15分間続く呼吸器系および心血管系の障害が生じた。体温には影響がなかったが、散瞳に続いて縮瞳、および流涎過剰がみられた。ウサギでは、2.1 mg/kgを静脈内投与したところ、無呼吸が起こり、その後死亡した。麻酔をかけたネコでは、0.06～0.12 mg/kgを静脈内投与したところ、呼吸器系および心血管系の障害も生じた。詳細は濃度と時間に依存していたが、最終的な影響は持続的な呼吸刺激と血圧の上昇であった。高血圧はアトロピンでは抑制されなかったが、ヘキサメトニウムでは拮抗された。キャンディシンはネコの瞬膜を収縮させた。0.012 mg/mL の濃度をモルモット摘出心房に塗布したところ、収縮の振幅と速度が減少し、これらの効果はエセリンで増強されたが、アトロピン前処理で抑制された。3～6 μg/mL の濃度ではモルモット摘出回腸の収縮が起こり、アトロピン、ヘキサメトニウム、ツボクラリン、コカインで前処理すると収縮が抑制されたが、ピリベンザミンやクロルフェニラミンの存在による影響は受けなかった。これらの結果と他の観察結果をまとめ、著者らは次のように結論付けた。キャンディシンは主に自律神経節の刺激剤であり、副腎髄質からカテコールアミンを遊離させ、いくつかの試験でムスカリン様および交感神経刺激作用を示し、脱分極型の神経筋遮断薬であった。これらの多くの点で、キャンディシンはニコチンやジメチルフェニルピペラジニウム（DMPP）に類似していた。^[15]

毒物学

LD ₅₀ = 10 mg/kg（マウス、皮下投与）^[16] LD ₅₀ = 36 mg/kg（マウス、腹腔内投与）^[15] LD ₅₀ = 50 mg/kg（ラット）。^[2]

植物への影響

キャンディシンヨウ化物には植物の成長を阻害する性質があり、植物1株あたり50μgの塩を散布すると、豆類の第2節間の伸長が76～100%阻害され、壊死の兆候が見られました。ソルガムの苗の根に約100μgのキャンディシンヨウ化物を散布すると、植物全体の長さが50%阻害されました。^[17]

ブラインシュリンプへの影響

ブラインシュリンプの生物学的検定における塩化カンディシンのLC50_は923μg/mLである。^[18]

参照

参考文献

^ TA Smith (1977). 「植物中のフェネチルアミンと関連化合物」Phytochemistry 16 9-18.
^ abc L. Reti (1953). 「β-フェネチルアミン」. 『アルカロイド』第3巻（RHF ManskeおよびHL Holmes編）pp. 313-338、ニューヨーク：Academic Press。
^ セルヴィッロ、ルイージ;ジョバネ、アルフォンソ。ドノフリオ、ヌンツィア。カザーレ、ロサリオ。カウテラ、ドメニコ。フェラーリ、ジョバンナ。バレストリエリ、マリア・ルイサ。カスタルド、ドメニコ (2014)。「柑橘類属植物におけるチラミンの N-メチル化誘導体: N,N,N-トリメチルチラミン (キャンディシン) の同定」。農業および食品化学のジャーナル。62 (12): 2679–2684。土井：10.1021/jf5001698。ISSN 0021-8561。PMID 24635695。
^ ab N. Urakawa et al. (1959). 「麦芽根から単離されたアミン（マルトキシン）の化学的および薬理学的特性」Jap. J. Pharmacol. 9 41-45.
^ N. Urukawa、Y. Hirabe、Y. Okubo (1961)。「麦芽根小葉の有効成分であるマルトキシンのカンジシンとしての同定」Jap. J. Pharmacol. 11 4-10。
^ V. Erspamer、JM Cei、M. Roseghini (1963)。「Leptodactylus pentadactylus pentadactylus の皮膚抽出物中のカンジシン (p-ヒドロキシフェニルエチルトリメチルアンモニウム) の存在。」Life Sci. 3 825-827。
^ M. Roseghini 他 (1986)。「ヒヒ科以外のアメリカ両生類 140 種の皮膚に含まれるインドール、イミダゾール、フェニルアルキルアミン」Comp. Biochem. Physiol. C 85 139-147。
^ KW ローゼンムンド (1910)。「Die Synthese des Hordenins、eines Alkaloids aus Gerstenkeimen、そして uber (α)-p-オキシフェニルアチルアミン。」化学。ベル。 43 306-313。
^ G. Barger (1909)。「大麦由来のアルカロイド、ホルデニンの合成」J. Chem. Soc., Trans. 95 2193-2197。
^ JS Buck、R. Baltzly、WS Ide (1938)。「β-フェネチルアミン誘導体。三級塩および四級塩」60 1789-1792。
^ G. BargerとHH Dale (1910)。「アミンの化学構造と交感神経刺激作用」J. Physiol. 41 19–59。
^ L. Reti (1933) Compt.レンド。社会バイオル。 114 811。
^ 「マルトキシン」と呼ばれます。説明については「発生」セクションを参照してください。
^ N. Urakawa、T. Deguchi、Y. Ohkubo (1960)。「麦芽根小葉由来の有効成分であるマルトキシンのカエル筋肉に対するデカメトニウム様作用」Jap. J. Pharmacol. 10 1-6。
^ ab T. Deguchi et al. (1963). 「カンジシンの神経節刺激作用」Jap. J. Pharmacol. 13 143–159.
^ G. ハーバーメール (1969)。「両生類の化学と生化学」。Naturwissenschaften 56 615-622。
^ NB Mandava、GJ Kapadia、JF Worley (1981)。「フェネチルアミンおよびテトラヒドロキノリンによる植物成長の阻害」J. Nat. Prod. 44 94-100。
^ BN Meyer 他 (1983)。「サボテンアルカロイド。CIII. コリファンチンと O-メチル-カンジシン、Coryphantha greenwoodii 由来の 2 つの新しい第四級アルカロイド。」J. Nat. Prod. 46 688-693。

[1] TA Smith (1977). 「植物中のフェネチルアミンと関連化合物」Phytochemistry 16 9-18.

[Reti-2] L. Reti (1953). 「β-フェネチルアミン」. 『アルカロイド』第3巻（RHF ManskeおよびHL Holmes編）pp. 313-338、ニューヨーク：Academic Press。

[ServilloGiovane2014-3] セルヴィッロ、ルイージ;ジョバネ、アルフォンソ。ドノフリオ、ヌンツィア。カザーレ、ロサリオ。カウテラ、ドメニコ。フェラーリ、ジョバンナ。バレストリエリ、マリア・ルイサ。カスタルド、ドメニコ (2014)。「柑橘類属植物におけるチラミンの N-メチル化誘導体: N,N,N-トリメチルチラミン (キャンディシン) の同定」。農業および食品化学のジャーナル。62 (12): 2679–2684。土井：10.1021/jf5001698。ISSN 0021-8561。PMID 24635695。

[Urak-4] N. Urakawa et al. (1959). 「麦芽根から単離されたアミン（マルトキシン）の化学的および薬理学的特性」Jap. J. Pharmacol. 9 41-45.

[5] N. Urukawa、Y. Hirabe、Y. Okubo (1961)。「麦芽根小葉の有効成分であるマルトキシンのカンジシンとしての同定」Jap. J. Pharmacol. 11 4-10。

[6] V. Erspamer、JM Cei、M. Roseghini (1963)。「Leptodactylus pentadactylus pentadactylus の皮膚抽出物中のカンジシン (p-ヒドロキシフェニルエチルトリメチルアンモニウム) の存在。」Life Sci. 3 825-827。

[7] M. Roseghini 他 (1986)。「ヒヒ科以外のアメリカ両生類 140 種の皮膚に含まれるインドール、イミダゾール、フェニルアルキルアミン」Comp. Biochem. Physiol. C 85 139-147。

[8] KW ローゼンムンド (1910)。「Die Synthese des Hordenins、eines Alkaloids aus Gerstenkeimen、そして uber (α)-p-オキシフェニルアチルアミン。」化学。ベル。 43 306-313。

[9] G. Barger (1909)。「大麦由来のアルカロイド、ホルデニンの合成」J. Chem. Soc., Trans. 95 2193-2197。

[10] JS Buck、R. Baltzly、WS Ide (1938)。「β-フェネチルアミン誘導体。三級塩および四級塩」60 1789-1792。

[11] G. BargerとHH Dale (1910)。「アミンの化学構造と交感神経刺激作用」J. Physiol. 41 19–59。

[12] L. Reti (1933) Compt.レンド。社会バイオル。 114 811。

[13] 「マルトキシン」と呼ばれます。説明については「発生」セクションを参照してください。

[14] N. Urakawa、T. Deguchi、Y. Ohkubo (1960)。「麦芽根小葉由来の有効成分であるマルトキシンのカエル筋肉に対するデカメトニウム様作用」Jap. J. Pharmacol. 10 1-6。

[Deg-15] T. Deguchi et al. (1963). 「カンジシンの神経節刺激作用」Jap. J. Pharmacol. 13 143–159.

[16] G. ハーバーメール (1969)。「両生類の化学と生化学」。Naturwissenschaften 56 615-622。

[17] NB Mandava、GJ Kapadia、JF Worley (1981)。「フェネチルアミンおよびテトラヒドロキノリンによる植物成長の阻害」J. Nat. Prod. 44 94-100。

[18] BN Meyer 他 (1983)。「サボテンアルカロイド。CIII. コリファンチンと O-メチル-カンジシン、Coryphantha greenwoodii 由来の 2 つの新しい第四級アルカロイド。」J. Nat. Prod. 46 688-693。