ラタモキセフ

ラタモキセフ
臨床データ
AHFS / Drugs.com	国際医薬品名
; 投与経路	筋肉内、静脈内
ATCコード	J01DD06 ( WHO );
薬物動態データ
タンパク質結合	35～50%
代謝	ゼロ
消失半減期	2時間
排泄	腎臓がほとんどで変化なし、胆汁も
識別子
	IUPAC名 (6 R ,7 R )-7-{[カルボキシ(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}-7-メトキシ-3-{[(1-メチル-1 H -テトラゾール-5-イル)チオ]メチル}-8-オキソ-5-オキサ-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸;
CAS番号	64952-97-2 ;
パブケム CID	47499;
ドラッグバンク	DB04570 ;
ケムスパイダー	43215 ;
ユニ	型番;
ケッグ	D08109 ;
チェビ	チェビ:599928 ;
チェムBL	番号: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9023338;
ECHA 情報カード	100.059.334
化学および物理データ
式	Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ９Ｓ
モル質量	520.47 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
融点	117 ～ 122 °C (243 ～ 252 °F) (分解)
	笑顔 O=C2N1/C(=C(\CO[C@@H]1[C@]2(OC)NC(=O)C(c3ccc(O)cc3)C(=O)O)CSc4nnnn4C)C(=O)O;
	InChI InChI=1S/C20H20N6O9S/c1-25-19(22-23-24-25)36-8-10-7-35-18-20(34-2,17(33)26(18)13(10) 16(31)32)21-14(28) 12(15(29)30)9-3-5-11(27)6-4-9/h3-6,12,18,27H,7-8H2,1-2H3,(H,21,28)( H,29,30)(H,31,32)/t12?,18-,20+/m1/s1 ; キー:JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ラタモキセフ（またはモキサラクタム）は、通常セファロスポリン系抗生物質に分類されるオキサセフェム系抗生物質です。ラタモキセフなどのオキサセフェム系抗生物質では、セファロスポリン系の核の硫黄原子が酸素原子に置き換えられています。

ラタモキセフは出血時間の延長と関連付けられており、1980年代には凝固障害の症例がいくつか報告され、そのうちいくつかは致命的であった。 ^[1]^[2]ラタモキセフは米国ではもう入手できない。メチルチオテトラゾール側鎖を持つ他のセファロスポリンと同様に、ラタモキセフはアルコールと混合するとジスルフィラム反応を引き起こす。さらに、メチルチオテトラゾール側鎖はグルタミン酸のγカルボキシル化を阻害し、ビタミンKの作用を妨げる可能性がある。^[要出典]

これは第三世代のセファロスポリンとして説明されている。^[3]

合成

オキサ置換第三世代セファロスポリン抗生物質（オキサセファロスポリン）。

6-アミノペニシラン酸（6-APA ）のベンズヒドロールエステルをS-塩素化し、塩基で処理すると、中間体の塩化スルフェニルフラグメント（2）になる。次に、塩化亜鉛の存在下でプロパルギルアルコールで置換すると、主にジアステレオ異性体3で表される立体化学が得られる。側鎖はフェニルアセチルアミドとして保護され、三重結合は5％Pd-CaCO3（リンドラー触媒）で部分的に還元され、次にmCPBAでエポキシ化されて4が得られる。エポキシドは、1-メチル-1H-テトラゾール-5-チオールで最も障害の少ない末端で開裂され、将来のC-3側鎖が設置され、中間体5が得られる。ジョーンズ酸化に続いてオゾン分解（亜鉛-AcOHによる還元的後処理）およびSOCl2とピリジンとの反応によりハロゲン化物6が得られる。これで分子内ウィッティヒ反応の準備が整いました。PPh3 による置換とウィッティヒオレフィン化により、1-オキサセフェム 7 が得られます。次に、一連の側鎖交換と、セファマイシンに存在し、 β-ラクタマーゼ安定性を高めるものと同様の 7-メトキシル基の導入が行われます。最初に7 はPCl5でイミノ塩化物に変換され、次にイミノメチルエーテル (メタノールを使用) に変換され、次に遊離アミン ( 8 ) に加水分解されます。次に、3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドによるイミン形成が行われ、9が得られます。酸化ニッケル (III)による酸化によりイミノキノンメチド10 が得られ、これにメタノールが共役の意味で付加され、式11で表される立体化学になります。イミンをジラール試薬Tと交換して12を得、これを適切な保護アリールマロネート、すなわちヘミエステルヘミア酸塩化物でアシル化して11を得る。塩化アルミニウムとアニソールで脱保護してモキサラクタム14を得る。

参考文献

^ Weitekamp MR、Aber RC（1983年1月）。「モキサラクタム投与に 伴う出血時間の延長と出血性素因」JAMA 249 （ 1 ）：69–71。doi ：10.1001/jama.249.1.69。PMID 6217353 。
^ Brown RB、Klar J、Lemeshow S、Teres D、Pastides H、Sands M (1986 年 11 月)。「セフォキシチンまたはモキサラクタムによる出血の増強。1493 人の患者を対象とした統計分析」。Archives of Internal Medicine。146 ( 11): 2159–2164。doi :10.1001/archinte.146.11.2159。PMID 3778044。
^ Salem RR、McIndoe A、Matkin JA、Lidou AC、Clarke A、Wood CB (1987 年 6 月)。「外科治療中に予防として使用した場合のラタモキセフナトリウムの血液学的影響」。外科、婦人科、産科。164 (6): 525–529。PMID 3296254。
^ DE 2713370、Nagata W、Narisada M、「1-オキサデチアセファロスポリン、Verfahren zu Arzneimittel [1-オキサデチアセファロスポリン、医薬品の手順]」、1977 年 9 月 29 日発行、塩野義製薬株式会社に譲渡。
^ US 4138486、Nagata W、Narisada M、1979年発行、Shionogiに譲渡
^ 成定正之、吉田孝文、尾上秀一、大谷正之、岡田孝文、辻孝文、他 (1979 年 7 月)。「β-ラクタム系抗生物質の合成研究。第 10 部。7β-[2-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-7.alpha.-メトキシ-3-[[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ]メチル]-1-オキサ-1-デチア-3-セフェム-4-カルボン酸二ナトリウム塩 (6059-S) およびその関連 1-オキサセフェムの合成」。Journal of Medicinal Chemistry。22 ( 7): 757–759。doi : 10.1021/jm00193a001。PMID 448673。
^ 大塚浩、永田渉、吉岡正之、成定正、吉田孝、原田勇、山田秀 (1981)。「モキサラクタム (6059-S) の発見と開発: 1-オキサセフェムの化学と生物学」。医学研究レビュー。1 (3): 217–248。doi : 10.1002 /med.2610010302。PMID 6213825。S2CID 45623930 。
^ 成定正之、尾上秀一、永田渉 (1977)。「β-ラクタム系抗生物質の合成研究。第5部 7b-アシルアミノ-3-メチル-1-オキサデチア-3-セフェム-4-カルボン酸の合成」。ヘテロサイクル。7 (2): 839。doi : 10.3987/ S -1977-02-0839。

[1] ^ Weitekamp MR、Aber RC（1983年1月）。「モキサラクタム投与に 伴う出血時間の延長と出血性素因」JAMA 249 （ 1 ）：69–71。doi ：10.1001/jama.249.1.69。PMID 6217353 。

[2] Brown RB、Klar J、Lemeshow S、Teres D、Pastides H、Sands M (1986 年 11 月)。「セフォキシチンまたはモキサラクタムによる出血の増強。1493 人の患者を対象とした統計分析」。Archives of Internal Medicine。146 ( 11): 2159–2164。doi :10.1001/archinte.146.11.2159。PMID 3778044。

[pmid3296254-3] Salem RR、McIndoe A、Matkin JA、Lidou AC、Clarke A、Wood CB (1987 年 6 月)。「外科治療中に予防として使用した場合のラタモキセフナトリウムの血液学的影響」。外科、婦人科、産科。164 (6): 525–529。PMID 3296254。

[4] DE 2713370、Nagata W、Narisada M、「1-オキサデチアセファロスポリン、Verfahren zu Arzneimittel [1-オキサデチアセファロスポリン、医薬品の手順]」、1977 年 9 月 29 日発行、塩野義製薬株式会社に譲渡。

[5] US 4138486、Nagata W、Narisada M、1979年発行、Shionogiに譲渡

[6] 成定正之、吉田孝文、尾上秀一、大谷正之、岡田孝文、辻孝文、他 (1979 年 7 月)。「β-ラクタム系抗生物質の合成研究。第 10 部。7β-[2-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-7.alpha.-メトキシ-3-[[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ]メチル]-1-オキサ-1-デチア-3-セフェム-4-カルボン酸二ナトリウム塩 (6059-S) およびその関連 1-オキサセフェムの合成」。Journal of Medicinal Chemistry。22 ( 7): 757–759。doi : 10.1021/jm00193a001。PMID 448673。

[7] 大塚浩、永田渉、吉岡正之、成定正、吉田孝、原田勇、山田秀 (1981)。「モキサラクタム (6059-S) の発見と開発: 1-オキサセフェムの化学と生物学」。医学研究レビュー。1 (3): 217–248。doi : 10.1002 /med.2610010302。PMID 6213825。S2CID 45623930 。

[8] 成定正之、尾上秀一、永田渉 (1977)。「β-ラクタム系抗生物質の合成研究。第5部 7b-アシルアミノ-3-メチル-1-オキサデチア-3-セフェム-4-カルボン酸の合成」。ヘテロサイクル。7 (2): 839。doi : 10.3987/ S -1977-02-0839。