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| 菱形 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 菱形 | ||||||||
| パム | PF01694 | ||||||||
| ファム一族 | CL0207 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | S54 | ||||||||
| SCOP2 | 144092 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 165 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2ic8 | ||||||||
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ロンボイドプロテアーゼは、ほぼすべての種に存在する酵素ファミリーです。これらはプロテアーゼであり、他のタンパク質のポリペプチド鎖を切断します。このタンパク質分解による切断は細胞内で不可逆的であり、重要なタイプの細胞制御です。プロテアーゼは最も古く、最もよく研究された酵素の1つですが、ロンボイドはごく最近発見されたタイプ、つまり膜内プロテアーゼに属します。膜内プロテアーゼのユニークな点は、その活性部位が細胞膜の脂質二重層に埋め込まれており、膜貫通ドメイン内で他の膜貫通タンパク質を切断することです。[2]すべてのタンパク質の約30%に膜貫通ドメインがあり、その制御された処理はしばしば大きな生物学的結果をもたらします。したがって、ロンボイドは多くの重要な細胞プロセスを制御しており、広範囲のヒト疾患に関与している可能性があります。
膜内プロテアーゼ
ロンボイドは膜内セリンプロテアーゼである。[3] [4] [5] [6] ：要約 他の種類の膜内プロテアーゼは、それぞれアスパルチルプロテアーゼとメタロプロテアーゼである。膜内アスパルチルプロテアーゼであるプレセニリンとシグナルペプチドペプチダーゼ様ファミリーは、ノッチ受容体やアルツハイマー病に関与するアミロイド前駆体タンパク質などの基質を切断する。膜内メタロプロテアーゼであるサイト2プロテアーゼファミリーは、細菌におけるコレステロール生合成やストレス反応などを調節する。異なる膜内プロテアーゼファミリーは進化的にも機構的にも無関係であるが、それらを結び付ける明確な共通の機能テーマがある。ロンボイドはおそらく最も特徴付けられているクラスである。
歴史
Rhomboids は、クリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルトとエリック・ヴィーシャウスのノーベル賞受賞につながった有名な遺伝子スクリーニングで発見されたショウジョウバエの突然変異にちなんで最初に命名されました。[7]そのスクリーニングで、彼らは類似した表現型、すなわち「尖った」胎児の頭部骨格を持つ多くの突然変異体を発見しました。[6] : 192 彼らはそれぞれに尖ったものをテーマにした名前をつけました。その 1 つが rhomboid でした。最初、これは突然変異が発達を阻害したために注目されましたが、[8] : 237 後に遺伝子分析によって、この遺伝子群は上皮成長因子 (EGF) 受容体シグナル伝達経路のメンバーであることが証明され、[9] [10] [6] : 192 [8] : abstract, 239 、rhomboid は EGF 受容体を活性化するシグナルを生成するために必要であることが証明されました。[11] [12] [6] : 192 rhomboidの分子機能の解明には少し時間がかかりましたが、遺伝学と分子技術の組み合わせにより、Drosophila rhomboid [6] : 192、図1 と他の同ファミリーのメンバーが最初に知られた膜内セリンプロテアーゼであることが発見されました。[3]
関数
ロンボイドは、ショウジョウバエのEGF受容体シグナル伝達を制御するプロテアーゼとして最初に発見されました。ロンボイドは、成長因子スピッツの細胞外ドメインをその膜貫通前駆体から放出することで、シグナル伝達を誘発します。[3]それ以来、他の多くの重要な生物学的機能が提案されています。[6] : 196 [13]
- その後、ショウジョウバエのRhomboid-1は、すでに発見されていたメカニズムの新たな機能を通じて睡眠を調節することが示されました。[6] : 201–2
- ショウジョウバエほど十分には確立されていないものの、菱形タンパク質が ヒトを含む哺乳類の成長因子シグナル伝達に関与している可能性を示す証拠がいくつかあります。[14] [8] : 240、哺乳類菱形タンパク質プロテアーゼまた、菱形タンパク質はエフリンシグナル伝達[15] 、抗凝固タンパク質トロンボモジュリンの切断[16]、創傷治癒にも関与していることが示唆されています。[17]
- すべての真核生物はミトコンドリア菱形体を持っています。酵母では、これが、ヒトOPA1の相同遺伝子であるMgm1pと呼ばれるダイナミン様GTPaseの切断を介して膜融合を調節することにより、ミトコンドリアの機能と形態を制御していることが示されています。[18] [19]ショウジョウバエでは、ミトコンドリア菱形体（Rhomboid-7）[8] ：240–1、ミトコンドリア菱形体 もミトコンドリア膜融合を制御します。[20]ショウジョウバエのOPA1とRhomboid-7は、酵母と同じ関係にあるようです。[6] ：201 哺乳類でも、ミトコンドリア菱形体PARLの変異体でミトコンドリア機能が破壊されていますが、機能の範囲はより複雑です。 PARLはミトコンドリアクリステのリモデリングを制御し、[21]細胞死[21]および代謝[22]に関与しており、パーキンソン病において重要な役割を果たしているという証拠が増えている。[23] [24] [25]
- アピコンプレックス門の寄生虫（マラリア原虫であるPlasmodiumやトキソプラズマを含む）では、菱形タンパク質は標的細胞への付着と侵入の間で位置を変えるために使用され、[26] : 582、図 1 、ほとんどのミクロネーム[27] : 519 によって産生される接着因子は菱形タンパク質によってミクロネームから放出される。[26] : 581 [28] [29] [30] [31] [32] [33]菱形タンパク質は他の寄生虫の病原性にも関与していることが示唆されている。[34]特にトキソプラズマ では、いくつかのセルピンが菱形タンパク質を阻害する。[27] : 519
- グラム陰性細菌プロビデンシア・スチュアルティの菱形構造は、ツインアルギニンタンパク質転座（TAT）機構の機能に必要である。[35]
- 菱形構造はショウジョウバエと同様にCaenorhabditis elegansのEGF受容体シグナル伝達を制御する。[6] : 201
構造
ロンボイドは高解像度の結晶構造が解かれた最初の膜内プロテアーゼであった。[36] [37] [38] [39] [40]これらの構造は、ロンボイドが6つの膜貫通ドメインのコアを持ち、触媒部位がセリンとヒスチジンの触媒二分子に依存するという予測を裏付けた。また、水分子を必要とするタンパク質分解反応が脂質二重層の疎水性環境でどのように起こるのかを説明した。これは膜内プロテアーゼの中心的な謎の1つである。[41]ロンボイドプロテアーゼの活性部位は親水性のくぼみにあり、原則としてバルク溶液から水がアクセスできる。[36] [37] [38 ] [39] [40]しかし、触媒効率を確保するために、活性部位の底にある触媒二分子に水分子がアクセスできるようにする補助的なメカニズムがあるのではないかと提案されている。[42]
ロンボイドプロテアーゼの活性部位は、それを構成する6つの膜貫通ヘリックスによって脂質二重層から側方で保護されており、これはロンボイド活性部位への基質のアクセスが制御されていることを示唆している。不確実な点の1つは、基質のアクセス経路である。当初、基質は膜貫通セグメント（TMS）1と3の間に入ると提案されたが[36] [39]、現在の証拠はTMS 2と5の間の別のアクセスポイントを強く支持している。[37] [38 ] [40] [43] [44]この概念は、TMS 5の変異が分子の他の領域とは異なり、ロンボイドの熱力学的安定性にわずかな影響しか及ぼさないという事実によっても裏付けられている。[45]ごく最近、膜内プロテアーゼ[46]（大腸菌の菱形プロテアーゼGlpG [8] : 239 ）と活性部位に結合した基質由来ペプチド[46]との初めての共結晶構造が明らかになり、この基質アクセスモデルが確認され拡張され、他の菱形スーパーファミリータンパク質のメカニズムにも示唆が与えられました。[要出典] 大腸菌のGlpGは、酵素/基質結合親和性が低いことで珍しいものです。[8] : 239 ただし、基質TMSが菱形タンパク質によってどのように認識されるかの詳細は依然として不明です。一部の研究者は、基質アクセスには、菱形タンパク質のコアを開くためにTMS 5が大きく横方向に移動することが必要であると提案しています。[37] [43]他の報告では、TMS 5の大きな横方向の移動は必要ではないと示唆しており、[47] TMS 2と5の表面はむしろ基質TMSの認識を媒介する「膜内エキソサイト」として機能すると提案している。[46] [48] D. suzukiiの菱形相同遺伝子はDsuz\DS10_00004507である。[49]
酵素特異性
Rhomboid はすべての膜貫通ドメインを切断するわけではありません。実際、Rhomboid は非常に特異的で、基質の数は限られています。これまでに知られている天然の Rhomboid 基質のほとんどは、アミノ末端が内腔/細胞外コンパートメントにあるタイプ 1 の単一膜貫通ドメインタンパク質です。しかし、最近の研究では、タイプ 2 の膜タンパク質 (つまり、反対のトポロジー: アミノ末端が細胞質側) [50]や複数回膜貫通するタンパク質でさえも、Rhomboid 基質として機能する可能性があることが示唆されています[51]。Rhomboid の特異性は、幅広い生物学的プロセスにおける機能を制御する能力の基礎となっており、特定の膜貫通ドメインが Rhomboid 基質になる理由を理解することで、さまざまな状況での Rhomboid の機能に光を当てることができます。
初期の研究では、ロンボイドは、切断部位の膜貫通αヘリックスの不安定性を主な基質決定因子として認識することが示されました。[52]最近では、ロンボイド基質は、膜貫通ドメインと、その中またはそのすぐ隣にある一次配列モチーフという2つの分離可能な要素によって定義されることがわかりました。[48]この認識モチーフは、基質が切断される場所を指示します。切断は、膜貫通ドメイン内またはそのすぐ外側の膜近傍領域で発生します。[48]前者の場合、基質TMSの下流のヘリックス不安定化残基も効率的な切断に必要です。[48]詳細な酵素速度論分析では、実際、認識モチーフとロンボイド活性部位の相互作用が基質切断のk cat を決定することが示されています。[53]ロンボイドによる基質TMS認識の原理は十分に解明されていないが、ロンボイド（およびおそらく他の膜内プロテアーゼも）が何らかの形で基質の膜貫通ドメインの構造的柔軟性またはダイナミクスを認識していることを示唆する証拠が数多くある。[42] [54]関連する生物物理学的および構造的原理を完全に理解するには、ロンボイドと完全な膜貫通基質との複合体の構造的特徴付けが必要となる。[55]この目標に向けた第一歩として、最近、メカニズムに基づく阻害剤を含む基質由来ペプチドと複合体を形成した酵素の共結晶構造が、ロンボイド基質で観察される認識モチーフ配列の好みを構造的に説明し、ロンボイドの特異性とロンボイドファミリータンパク質のメカニズムに関する現在の理解に大きな進歩をもたらしている。[46]
シュワネラやビブリオなどのグラム陰性細菌の中には、グリシンを多く含むモチーフ、高度に疎水性の膜貫通ヘリックス、および塩基性残基のクラスターからなるC末端相同ドメインであるGlyGly-CTERMを持つタンパク質が最大13個見つかっている。このドメインは、GlyGly-CTERMドメインを持つ細菌にのみ限定される菱形プロテアーゼファミリーの分岐であるロンボソルターゼの認識配列であると思われる。[56]
医学的意義
菱形筋に依存することがすでに知られている生物学的機能の多様性は、菱形筋が癌[要出典]、寄生虫感染[13]、糖尿病[要出典]を含むさまざまな疾患に役割を果たしているという証拠に反映されています。ただし、正確な医学的意義が完全に検証された事例はまだ確立されていないことに注意することが重要です。[6]
菱形細胞の活動を調節する薬剤はまだ報告されていないが、最近の研究では将来の薬剤開発の基礎となる可能性のある小分子のメカニズムに基づく阻害剤が特定されている。[57]
菱形のような家族
菱形プロテアーゼは、すべての真核生物と大多数の原核生物で保存されているようです。バイオインフォマティクス解析により、菱形ファミリーの一部のメンバーはタンパク質分解に必須のアミノ酸残基を欠いており、基質を切断できないことが明らかになっています。これらの「疑似プロテアーゼ」には、iRhomsと名付けられたサブファミリーが含まれます[58] （ RHBDF1およびRHBDF2としても知られています）。iRhomsは、ショウジョウバエのEGF受容体リガンドのER関連分解（ERAD）を促進することができ、脳内でのEGF受容体の活性を調節するメカニズムを提供します。[59]これは、基本的な細胞品質管理メカニズムが、細胞間のシグナル伝達を調節するために多細胞生物によって利用されていることを意味します。マウスでは、iRhomsはADAM17 /TACEのER輸出とその成熟に必要な主要な輸送シャペロンです。 iRhomsはTNF-αおよびEGF受容体のシグナル伝達に必要であり、医学的に非常に魅力的である。[59] [60] [61] [62] [63]
系統発生解析によると、菱形タンパク質は実際にはより大きな菱形タンパク質様スーパーファミリーまたは一族のメンバーであり、その中にはERADにも関与するデルリンタンパク質も含まれていることが示唆されている。[64]
キネトプラスチドは、トリパノソーマ・ブルーセイXP 001561764とXP 001561544、およびT. cruzi XP 805971、XP 802860、XP 821055において、異常に小さな菱形ファミリーレパートリーを持っています。[65]
トキソプラズマ・ゴンディの 毒性と運動性には、TgMIC2、TgMIC6、TgAMA1、TgROM1、TgROM4、TgROM5を含むさまざまなAMA1変異体など、さまざまな菱形ファミリータンパク質が不可欠です。 [66]
トリパノソーマミトコンドリアは、プレシーケンストランスロカーゼにTimRhom IとTimRhom II（タンパク質分解機能が不活性化された2つの菱形ファミリーメンバー）を持っています。真核生物や細菌の親戚との類似性を見つけるのが難しいことは、これらが元のミトコンドリア祖先の一部として来たことを意味している可能性があります。[67]菱形親戚は、 ERADおよびSELMAシステムの膜輸送タンパク質である可能性があります 。[67] : 105
アイロムス
iRhomsは菱形タンパク質に似たタンパク質ですが、プロテアーゼではありません。菱形タンパク質と同様に、iRhomsはショウジョウバエで最初に発見されました。しかし、菱形タンパク質とは対照的に、iRhomsはEGFrシグナル伝達を阻害します。iRhom2のノックアウトマウスは重度の免疫不全を引き起こします。[8] : 243、iRhoms
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外部リンク
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