酵素触媒

酵素触媒とは、生物学的分子である「酵素」によってプロセスの速度が上昇することです。ほとんどの酵素はタンパク質であり、そのようなプロセスのほとんどは化学反応です。酵素内では、通常、触媒は活性部位と呼ばれる局所的な部位で発生します。

ほとんどの酵素は主にタンパク質でできており、単一のタンパク質鎖、または複数のサブユニット複合体の多数のそのような鎖のいずれかです。酵素には、金属イオンや補因子と呼ばれる特殊な有機分子（例：アデノシン三リン酸）などの非タンパク質成分も組み込まれていることが多々あります。多くの補因子はビタミンであり、ビタミンとしての役割は、代謝における生物学的プロセスの触媒としての使用に直接関係しています。細胞内の生化学反応の触媒は、代謝に不可欠な反応の多くが触媒なしでは非常に遅い速度であるため、極めて重要です。タンパク質進化の原動力の 1 つは、このような触媒活性の最適化ですが、最も重要な酵素のみが触媒効率の限界近くで動作し、多くの酵素は最適からは程遠い状態です。酵素触媒における重要な要因には、一般的な酸および塩基触媒、軌道操縦、エントロピー制限、配向効果（つまり、鍵と鍵穴の触媒）、およびタンパク質ダイナミクスに関わる運動効果などがあります^[1]

酵素触媒のメカニズムは多岐にわたりますが、反応物 (または基質) と生成物を隔てるエネルギー障壁の低減が重要な要素であるという点で、他の種類の化学触媒と原理的にはすべて類似しています。活性化エネルギー( E _a )の低減により、この障壁を乗り越えて生成物を形成できる反応物分子の割合が増加します。重要な原則は、酵素は生成物と反応物の間のエネルギー障壁のみを低減するため、常に両方向の反応を触媒し、反応を前進させたり平衡位置に影響を与えたりすることはできず、達成される速度のみに影響を与えるということです。他の触媒と同様に、酵素は (基質のように) 反応によって消費または変化せず、単一の酵素が触媒作用を何度も実行できるようにリサイクルされます。

酵素は多くの場合、非常に特異的で、特定の基質にのみ作用します。一部の酵素は絶対特異的で、1つの基質にのみ作用しますが、他の酵素はグループ特異性を示し、異なる分子のペプチド結合など、類似しているが同じではない化学グループに作用します。多くの酵素は立体化学的特異性を持ち、1つの立体異性体に作用しますが、別の立体異性体には作用しません。^[2]

誘導フィット

酵素-基質相互作用の古典的なモデルは誘導適合モデルです。^[3]このモデルは、酵素と基質の間の初期の相互作用は比較的弱いが、これらの弱い相互作用が急速に酵素の構造変化を引き起こし、結合を強化すると提案しています。

誘導適合メカニズムの利点は、強力な酵素結合の安定化効果により生じます。基質結合には、強力な基質結合を持つ均一結合と、強力な遷移状態結合を持つ差動結合の 2 つのメカニズムがあります。均一結合の安定化効果は、基質と遷移状態の両方の結合親和性を高めますが、差動結合は遷移状態結合親和性のみを高めます。どちらも酵素によって使用され、反応の活性化エネルギーを最小限に抑えるために進化的に選択されています。飽和している、つまり基質結合親和性の高い酵素は、活性化エネルギーを減らすために差動結合を必要としますが、基質に結合していない小さな酵素は、差動結合または均一結合のいずれかを使用できます。^[4]

これらの効果により、ほとんどのタンパク質は、活性化エネルギーを低減するために差動結合メカニズムを使用するようになり、ほとんどの基質は遷移状態にある間、酵素に対して高い親和性を持ちます。差動結合は誘導適合メカニズムによって実行されます。基質は最初に弱く結合し、次に酵素は構造を変化させて遷移状態への親和性を高め、遷移状態を安定化させ、その状態に到達するための活性化エネルギーを低減します。

ただし、誘導適合の概念は触媒作用を合理化するために使用できないことを明確にすることが重要です。つまり、化学触媒作用は、水中での非触媒反応（酵素なし）のE ^{a ‡}_に対するE a ‡ （システムがすでに ES ‡ にある場合）の_減少^として定義^されます。誘導適合は、酵素の閉じた形態では障壁が低くなることを示唆するだけで、障壁が減少する理由が何であるかはわかりません。

誘導適合は、コンフォメーション校正機構を介して、競合やノイズの存在下での分子認識の忠実性に有益である可能性がある。^[5]

代替反応経路のメカニズム

これらの構造変化により、活性部位の触媒残基が、反応で変化する基質の化学結合に近づきます。結合が起こると、1 つ以上の触媒メカニズムが、反応の代替化学経路を提供することで、反応の遷移状態のエネルギーを低下させます。「障壁を超える」触媒メカニズムと「障壁を通過する」メカニズムには、6 つのメカニズムが考えられます。

近接性と方向

酵素と基質の相互作用により、反応性化学基が最適な形状に整列し、互いに近接して保持されるため、反応速度が速くなります。これにより、反応物のエントロピーが減少し、2 つの反応物が 1 つの生成物になると全体的なエントロピーが減少するため、付加反応または転移反応の不利性が軽減されます。ただし、これは一般的な効果であり、試薬の「有効濃度」の増加により発生する非付加反応または転移反応で見られます。濃度の増加が反応速度の増加につながる理由を考えると、これは理解できます。基本的に、反応物がより濃縮されると、衝突する頻度が高くなり、反応する頻度も高くなります。酵素触媒では、試薬が酵素に結合すると、反応物の配座空間が制限され、反応物が「適切な方向」に保持され、互いに近接するため、反応物がより頻繁に衝突し、正しい形状になり、目的の反応が促進されます。「有効濃度」とは、反応物が溶液中で自由になったときに、同じ衝突頻度を経験するために必要な濃度です。多くの場合、このような理論上の有効濃度は非物理的であり、現実には実現不可能です。これは、多くの酵素の優れた触媒力の証であり、触媒されていない状態に比べて速度が大幅に増加します。

しかし、状況はより複雑である可能性がある。なぜなら、現代の計算研究では、近接効果の従来の例は酵素のエントロピー効果に直接関連付けることはできないことが確立されているからである。^[6]^[7]^[8]また、元のエントロピー提案^[9]は、配向エントロピーの触媒への寄与を大幅に過大評価していることが判明している。^[10]

陽子供与体または受容体

プロトン供与体と受容体、すなわち酸と塩基は、遷移状態で発生する電荷を安定させるためにプロトンを供与したり受容したりすることがあります。これは、エネルギー障壁を減らすという触媒作用の全体的原理に関連しています。一般に遷移状態は高エネルギー状態であり、遷移状態を安定させることによってこの高エネルギーが減少し、障壁が低くなるからです。多くの非生物触媒に対する酵素触媒の重要な特徴は、酸触媒と塩基触媒の両方を同じ反応で組み合わせることができることです。多くの非生物系では、酸 (大きな [H+]) または塩基 (高濃度の H+ シンク、または電子対を持つ種) によって反応速度を上げることができますが、もちろん環境は 1 つの全体的な pH (酸性度または塩基性度 (アルカリ度) の尺度) しか持つことができません。しかし、酵素は大きな分子であるため、活性部位に酸性基と塩基性基の両方を配置して基質と相互作用し、バルク pH とは無関係に両方のモードを使用できます。

求核基や求電子基を活性化するため、または脱離基を安定化するために、一般的な酸または塩基触媒がよく使用されます。グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、シスチン、チロシン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニンなど、酸性基または塩基性基を持つ多くのアミノ酸が活性部位で使用されます。さらに、カルボニル基とアミド N 基を持つペプチド骨格もよく使用されます。シスチンとヒスチジンは、どちらも中性pHに近いpKa を持ち、プロトンの受容と供与の両方ができるため、非常によく使用されます。

酸/塩基触媒を伴う多くの反応機構は、pKa が大幅に変化することを前提としています。この pKa の変化は、残基の局所環境によって可能になります^{[引用が必要]}。

pKa は周囲の環境によっても大きく影響され、溶液中で塩基性である残基がプロトン供与体として作用する可能性があり、その逆も同様です。

pKa の変更は、静電メカニズムの純粋な一部です。^[11]上記の例の触媒効果は、主にオキシアニオンの pKa の減少とヒスチジンの pKa の増加に関連していますが、セリンからヒスチジンへのプロトン移動は、速度決定障壁ではないため、大幅に触媒されません。^[12]示されている例では、ヒスチジン共役酸は、その後の四面体中間体からのアミンの損失に対する一般的な酸触媒として作用することに注意してください。ただし、この提案されたメカニズムを支持する証拠 (文献 13 の図 4) ^[13]は、異論があります。^[14]

静電触媒

荷電遷移状態の安定化は、活性部位の残基が中間体とイオン結合（または部分的なイオン電荷相互作用）を形成することによっても実現できます。これらの結合は、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸に見られる酸性または塩基性側鎖から生じる場合もあれば、亜鉛などの金属補因子から生じる場合もあります。金属イオンは特に効果的で、水の pKa を低下させて効果的な求核剤にすることができます。

体系的なコンピュータシミュレーション研究により、静電効果が触媒作用に最も大きく寄与することが立証されました。^{[11]静電効果は反応速度を最大 10}⁷倍まで増加させます。^[15]特に、酵素は水よりも極性のある環境を提供し、イオン遷移状態は固定双極子によって安定化されることがわかっています。これは、水分子が「再編成エネルギー」を支払わなければならない水中の遷移状態の安定化とは非常に異なります。^[16]イオン状態と荷電状態を安定化するためです。したがって、触媒作用は、酵素の極性基が事前に構成されているという事実と関連しています^[17]

酵素の活性部位によって及ぼされる静電場の大きさは、酵素の触媒速度の増大と高い相関関係にあることが示されている。^[18]

基質の結合により、通常は活性部位から水が排除され、局所誘電率が有機溶媒の誘電率まで低下します。これにより、荷電/極性基質と活性部位の間の静電相互作用が強化されます。さらに、活性部位の周りの電荷分布は、触媒反応の遷移状態を安定化するように配置されていることが研究で示されています。いくつかの酵素では、これらの電荷分布は明らかに極性基質を結合部位に誘導する役割を果たしており、その結果、これらの酵素反応の速度は、見かけの拡散制御限界よりも速くなります^[要出典]。

共有結合触媒

共有結合触媒では、基質が酵素活性部位の残基または補因子と一時的な共有結合を形成します。これにより、反応に追加の共有結合中間体が追加され、反応の後の遷移状態のエネルギーを低下させるのに役立ちます。共有結合は、反応の後の段階で切断され、酵素を再生する必要があります。このメカニズムは、キモトリプシンやトリプシンなどのプロテアーゼなどの酵素の触媒三部作によって利用され、アシル酵素中間体が形成されます。別のメカニズムは、解糖中の酵素アルドラーゼで見られるように、リジン残基からの遊離アミンを使用してシッフ塩基を形成することです。

いくつかの酵素は、ピリドキサールリン酸（PLP）やチアミンピロリン酸（TPP）などの非アミノ酸補因子を利用して、反応分子と共有結合中間体を形成します。 ^[19]^[20]このような共有結合中間体は、活性部位のアミノ酸残基と形成された共有結合中間体が安定化を可能にするのと同様に、後の遷移状態のエネルギーを低下させる働きをしますが、補因子の能力により、酵素はアミノ酸側鎖残基だけでは不可能な反応を実行できます。このような補因子を利用する酵素には、PLP依存性酵素アスパラギン酸トランスアミナーゼやTPP依存性酵素ピルビン酸脱水素酵素などがあります。^[21]^[22]

共有結合触媒は、反応経路の活性化エネルギーを下げるのではなく、反応の代替経路（共有結合中間体経由）を提供するため、真の触媒とは異なります。 ^[11]たとえば、キモトリプシンのセリン分子への共有結合のエネルギーは、触媒されていない溶液反応におけるよく知られている求核剤への共有結合と比較する必要があります。共有結合触媒の真の提案（障壁が溶液中の対応する障壁よりも低い場合）には、たとえば、酵素基による遷移状態への部分的な共有結合（たとえば、非常に強い水素結合）が必要ですが、このような効果は触媒に大きく寄与しません。

金属イオン触媒

活性部位の金属イオンは、電荷の安定化と遮蔽を調整することで触媒に関与する。金属は正電荷を持っているため、金属イオンを介して安定化できるのは負電荷のみである。^[23]しかし、金属イオンはpHの変化の影響を受けないため、生物学的触媒には有利である。^{[24]金属イオンは、}ルイス酸として作用して水をイオン化する働きもある。^[25]金属イオンは酸化還元の作用も果たす。^[26]

結合歪み

これは誘導適合結合の主な効果であり、酵素の遷移状態に対する親和性が基質自体に対する親和性よりも大きくなります。これにより構造の再配置が誘発され、基質結合が遷移状態の配座に近い位置に歪み、基質と遷移状態の間のエネルギー差が低下し、反応の触媒作用が促進されます。

しかし、ひずみ効果は、実際には遷移状態の安定化効果ではなく、基底状態の不安定化効果です。^[11]^[27]^{[ページが必要]}さらに、酵素は非常に柔軟であり、大きなひずみ効果を適用することができません。^[28]

基質内の結合ひずみに加えて、酵素自体の内部でも結合ひずみが誘導され、活性部位の残基が活性化されることもあります。

量子トンネル効果

これらの従来の「障壁を超える」メカニズムは、いくつかのケースで「障壁を通過する」メカニズム（量子トンネル効果）のモデルと観察によって疑問視されてきました。一部の酵素は、古典的なΔG ^‡によって予測されるよりも速い速度で動作します。「障壁を通過する」モデルでは、陽子または電子が活性化障壁をトンネルすることができます。^[30]^[31]芳香族アミン脱水素酵素によるトリプタミン酸化では、陽子の量子トンネル効果が観察されています。^[32]

量子トンネル効果は、溶液中の触媒反応と非触媒反応におけるトンネル効果の寄与が同様であることから、大きな触媒的利点をもたらすようには見えない。^[31]^[33]^[34]^[35]しかし、トンネル効果の寄与（典型的には、古典的な「障壁を越える」経路の反応速度と比較して、反応速度定数を約1000倍に高める^[32]）は、生物の生存にとって非常に重要であると考えられる。これは、生物学におけるトンネル効果反応の一般的な重要性を強調している。

1971年から1972年にかけて、酵素触媒の最初の量子力学モデルが策定されました。^[36]^[37]^{[サードパーティソースが必要]}

活性酵素

酵素基質複合体の結合エネルギーは、基質活性化に必要な外部エネルギーとはみなされない。高エネルギー含有量の酵素は、まず、特定のエネルギー基X _1を酵素の触媒部位から最初の結合反応物の最終場所に移動し、次に、2番目の結合反応物（または単一反応物の2番目のグループ）から別の基X _2を活性部位に移動して、基質から生成物への変換と酵素再生を完了する必要がある。^[38]

酵素反応全体を 2 つのカップリング反応として表すことができます。

反応（ 1 ）から、活性酵素の基X _{1 が}、静電阻害と原子の反発の両方を回避するために酵素内部で交換反応が起こり得るため、生成物中に現れることがわかる。したがって、活性酵素を酵素反応の強力な反応物として表す。反応（ 2）は、基X _{2 が}酵素内部に残っているため、基質の不完全な変換を示している。このアプローチは、仮説上の極めて高い酵素変換（触媒的に完全な酵素）に依存するアイデアとして以前に提案されていた。^[39]

このアプローチを検証する上で重要な点は、触媒が反応の転移基と酵素の複合体でなければならないということである。この化学的側面は、いくつかの酵素反応のよく研究されたメカニズムによって裏付けられている。よく研究されているセリンプロテアーゼファミリーのメンバーである純粋なタンパク質α-キモトリプシン（補因子なしで作用する酵素）によって触媒されるペプチド結合加水分解の反応を考えてみよう。^[40]

この反応の実験結果を 2 つの化学ステップとして示します。

ここで、S ₁はポリペプチド、P ₁および P _{2 は}生成物である。最初の化学ステップ ( 3 ) には、共有結合アシル酵素中間体の形成が含まれる。2 番目のステップ ( 4 ) は脱アシル化ステップである。最初に酵素上に存在し、水中には存在しない H+ 基が、加水分解ステップの前に生成物に現れるため、酵素反応の追加の基と見なすことができることに注意することが重要である。

したがって、反応（3）は、酵素が反応の強力な反応物として作用することを示している。提案された概念によれば、酵素からのH輸送は、最初の反応物の変換、最初の初期化学結合（P ₁基とP ₂基の間）の分解を促進する。加水分解のステップは、2番目の化学結合の分解と酵素の再生につながる。

提案された化学メカニズムは、媒体中の基質や生成物の濃度に依存しない。しかし、それらの濃度の変化は、水溶液中のSまたはPのいずれの分子の自由エネルギー含有量も変化するため、主に反応( 1 )および( 2 )の第一段階と最終段階で自由エネルギーの変化を引き起こす。このアプローチは、以下の筋収縮メカニズムと一致している。骨格筋におけるATP加水分解の最終段階は、ミオシンヘッドとアクチンの会合によって引き起こされる生成物の放出である。^[41]会合反応中のアクチン結合溝の閉鎖は、ミオシン活性部位のヌクレオチド結合ポケットの開放と構造的に連動している。^[42]

特に、ATP加水分解の最終段階には、リン酸の急速な放出とADPの緩やかな放出が含まれる。^[43]^[44] リン酸アニオンは分子量が低いため、結合したADPアニオンから水溶液へのリン酸アニオンの放出は、発熱反応と考えられる。

_{したがって、無機リン酸H 2} PO ₄⁻の一次放出により、ATP加水分解の自由エネルギーの大部分が溶媒和リン酸の運動エネルギーに変換され、活性流動が生じるという結論に達する。この局所的な機械化学変換の仮定は、筋力がATP加水分解によって生み出される活性流動の統合作用から生じるというティロッシュの筋収縮メカニズムと一致している。^[45]^[46]

触媒メカニズムの例

実際には、ほとんどの酵素機構は、いくつかの異なるタイプの触媒の組み合わせを伴います。

トリオースリン酸イソメラーゼ

トリオースリン酸イソメラーゼ（EC 5.3.1.1）は、2つのトリオースリン酸異性体であるジヒドロキシアセトンリン酸とD-グリセルアルデヒド3-リン酸の可逆的な相互変換を触媒します。

トリプシン

トリプシン（EC 3.4.21.4）は、共有結合触媒作用を実行する触媒三部構成と、遷移状態での電荷蓄積を安定化するオキシアニオンホールを使用して、リジンまたはアルギニン残基の後のタンパク質基質を切断するセリンプロテアーゼです。

アルドラーゼ

アルドラーゼ（EC 4.1.2.13）は、フルクトース1,6-ビスリン酸（F-1,6-BP）をグリセルアルデヒド3-リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP ）に分解する反応を触媒します。

酵素の拡散率

2010年代に単一分子研究が始まったことで、基質濃度と反応エンタルピーの増加に伴って、非結合酵素の動きが増加することが観察されました。^{[47]その後の観察では、この}拡散率の増加は酵素の質量中心の一時的な変位によって引き起こされ、「酵素を推進する反動効果」をもたらすことが示唆されています。^[48]

反応の類似性

酵素反応（EC）間の類似性は、結合変化、反応中心、または部分構造メトリクスを使用して計算できます（EC-BLAST Archived 30 May 2019 at the Wayback Machine）。^[49]

参照

触媒三位一体
酵素アッセイ
酵素阻害剤
酵素反応速度論
酵素の乱交
タンパク質ダイナミクス
擬似酵素は、触媒活性がないにもかかわらず、どこにでも存在し、オーミクスへの影響を示唆している。
量子トンネル効果
タンパク質分解マップ
時間分解結晶構造解析

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