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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PPAT、ATASE、GPAT、PRAT、ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ、アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：172450; MGI : 2387203;ホモロジーン: 68272;ジーンカード：PPAT; OMA :PPAT - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ATase）は、グルタミンホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（GPAT）としても知られ、グルタミン側鎖のアミン基を使用して、 5-ホスホリボシル-1-ピロリン酸（PRPP）から5-ホスホリボシル-1-アミン（PRA）への変換を触媒する酵素です。これは、プリンの新規合成の開始ステップです。ヒトでは、 PPAT（ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ）遺伝子によってコードされています。[5] [6] ATaseは、プリン/ピリミジンホスホリボシルトランスフェラーゼファミリーのメンバーです。
構造と機能
| アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.4.2.14 | ||||||||
| CAS番号 | 9031-82-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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この酵素は2つのドメインで構成されています。グルタミンから加水分解によってアンモニアを生成するグルタミナーゼドメインと、アンモニアをリボース-5-リン酸に結合させるホスホリボシルトランスフェラーゼドメインです。[7]酵素の2つの活性部位間の調整により、酵素は特別な複雑さを備えています。
グルタミナーゼドメインは、カルバモイルリン酸合成酵素（CPSase）などの他のN末端求核性（Ntn）加水分解酵素[7]と相同性がある。すべてのNtnアミドトランスフェラーゼの配列のうち9つの不変残基は、重要な触媒、基質結合、または構造的役割を果たす。末端システイン残基は、触媒三量体のシステインに類似して、反応の最初の部分で求核剤として作用する。[7] [8]遊離N末端は、加水分解反応で求核剤を活性化し、脱離基（この場合はアンモニア）をプロトン化する塩基として作用する。触媒部位のもう1つの重要な側面は、以下のメカニズムに示すように、反応中間体を触媒するオキシアニオンホールである。[9]
PRTase ドメインは、プリンヌクレオチドの合成および回収経路に関与する他の多くの PRTase と相同性があります。すべての PRTase は、さまざまな求核剤による PRPP のピロリン酸の置換に関与しています。[10] ATase は、アンモニアを求核剤とする唯一の PRTase です。[7] PRPP からのピロリン酸は優れた脱離基であるため、触媒を促進するために化学的な支援はほとんど必要ありません。むしろ、酵素の主な機能は、反応物を適切に集め、加水分解などの誤った反応を防ぐことであると思われます。[7]
それぞれの触媒能力を持つことに加えて、2つのドメインは互いに連携して、グルタミンから生成されたすべてのアンモニアがPRPPに転送され、アンモニア以外の求核剤がPRPPを攻撃しないようにします。これは主に、PRPPが結合するまでアンモニアの形成をブロックし、アンモニアをPRTase活性部位に導くことによって達成されます。[7]
PRPPによる酵素の初期活性化は、「グルタミンループ」の構造変化によって引き起こされ、グルタミンを受け入れることができるように位置が変更されます。これにより、グルタミン結合のK m値が200倍高くなります[11]。グルタミンが活性部位に結合すると、さらに構造変化によりその部位が酵素内に取り込まれ、アクセスできなくなります。[7]
これらの構造変化により、この酵素の最も顕著な特徴の1つである長さ20Åのアンモニアチャネルも形成されます。このチャネルには水素結合部位がないため、アンモニアが活性部位から他の活性部位に容易に拡散します。このチャネルは、グルタミンから放出されたアンモニアがPRTase触媒部位に到達することを保証し、極性ではなく疎水性であり、永続的ではなく一時的であるという点でCPSaseのチャネル[12]とは異なります。 [7]
反応メカニズム
ATase によって触媒される全体的な反応は次のとおりです。
- PRPP +グルタミン→ PRA +グルタミン酸+ PPi
酵素内では、反応は異なる活性部位で起こる 2 つの半反応に分解されます。
- グルタミン→ NH
3+グルタミン酸 - PRPP + NH
3→ PRA + PPi
メカニズムの最初の部分はグルタミナーゼドメインの活性部位で起こり、加水分解によってグルタミンからアンモニア基を放出します。最初の反応で放出されたアンモニアは、20 Å チャネルを介してホスホリボシルトランスフェラーゼドメインの活性部位に転送され、そこで PRPP に結合して PRA を形成します。
規制
フィードバック阻害の一例として、ATase は主にプリン合成経路の最終生成物であるAMP、GMP、ADP、およびGDPによって阻害されます。[7]ホモテトラマーの各酵素サブユニットには、これらの阻害剤に対する結合部位が 2 つあります。アロステリック (A) 部位は PRPP のリボース-5-リン酸の部位と重なり、触媒 (C) 部位は PRPP のピロリン酸の部位と重なります。[7]特定のヌクレオチド対が 2 つの部位に結合すると、相加的阻害よりも強力な相乗的阻害が生じます。[7] [13] [14]阻害は酵素の構造変化によって起こり、柔軟なグルタミンループが開いた位置で固定され、PRPP の結合が妨げられます。[7]
PRAは化学的に不安定で、 pH7.5、37 ℃で半減期が38秒であることから、研究者らは、この化合物が体内でアミドホスホリボシルトランスフェラーゼからGAR合成酵素に伝達されると示唆している。[15]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" で編集できます。
ギャラリー
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000128059 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000029246 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ」。
- ^ Brayton KA、Chen Z、Zhou G、Nagy PL、Gavalas A、Trent JM、Deaven LL、Dixon JE、Zalkin H (1994 年 2 月)。「ヒト染色体 4 上の de novo プリンヌクレオチド合成遺伝子 2 つは密接に関連しており、異なる方法で転写される」。The Journal of Biological Chemistry。269 (7): 5313– 21。doi : 10.1016/ S0021-9258 (17)37689-5。PMID 8106516。
- ^ abcdefghijkl Smith JL (1998年12月). 「グルタミンPRPPアミドトランスフェラーゼ：酵素の作用のスナップショット」Current Opinion in Structural Biology . 8 (6): 686– 94. doi :10.1016/s0959-440x(98)80087-0. PMID 9914248.
- ^ Smith JL、Zaluzec EJ、Wery JP、Niu L、Switzer RL、Zalkin H、Satow Y (1994 年 6 月)。「プリン生合成のアロステリック調節酵素の構造」。Science 264 ( 5164 ) : 1427– 1433。Bibcode : 1994Sci ...264.1427S。doi :10.1126/science.8197456。PMID 8197456 。
- ^ 「MACiEエントリM0214の概要」。EMBL-EBI。2015年4月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年3月10日閲覧。
- ^ Musick WD (1981). 「ホスホリボシルトランスフェラーゼの構造的特徴と、プリンおよびピリミジン代謝のヒト欠乏症との関係」CRC Critical Reviews in Biochemistry . 11 (1): 1– 34. doi :10.3109/10409238109108698. PMID 7030616.
- ^ Kim JH、Krahn JM、Tomchick DR、Smith JL、Zalkin H (1996 年 6 月)。「グルタミンホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼのグルタミン部位の構造と機能、およびホスホリボシルピロリン酸部位とのコミュニケーション」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 26): 15549– 15557。doi : 10.1074 / jbc.271.26.15549。PMID 8663035。
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- ^ Zhou G、Smith JL、Zalkin H (1994年3月)。「プリンヌクレオチドの2つの調節部位への結合は、グルタミン5-ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼの相乗的なフィードバック阻害をもたらす」。The Journal of Biological Chemistry。269 ( 9): 6784– 6789。doi : 10.1016 / S0021-9258(17)37444-6。PMID 8120039。
- ^ Antle VD, Liu D, McKellar BR, Caperelli CA, Hua M, Vince R (1996). 「ニワトリ肝臓由来グリシンアミドリボヌクレオチド合成酵素の基質特異性」. The Journal of Biological Chemistry . 271 (14): 8192–5 . doi : 10.1074/jbc.271.14.8192 . PMID 8626510.
さらに読む
- 岩鼻 H、岡 J、水沢 N、工藤 E、井伊 S、吉本 K、ホームズ EW、板倉 M (1993 年 1 月)。 「ヒトアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの分子クローニング」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。190 (1): 192–200。土井:10.1006/bbrc.1993.1030。PMID 8380692。
- Gassmann MG、Stanzel A、Werner S (1999年11 月)。「ヌクレオチド生合成に関与する酵素の成長因子制御発現: 成長因子作用の新しいメカニズム」。Oncogene . 18 (48): 6667– 76. doi : 10.1038/sj.onc.1203120 . PMID 10597272。
- Chen S、Nagy PL 、Zalkin H (1997 年 5 月)。「ヒト GPAT-AIRC プリン生合成遺伝子座の双方向転写における NRF-1 の役割」。核酸 研究。25 ( 9 ): 1809–16。doi :10.1093/nar/25.9.1809。PMC 146651。PMID 9108165。
- Stanley W, Chu EH (1978). 「ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ遺伝子の pter への割り当てはヒト染色体 4 の q21 領域につながる」.細胞遺伝学と細胞遺伝学. 22 ( 1– 6): 228– 31. doi :10.1159/000130943. PMID 752480.
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- Zalkin H, Dixon JE (1992). De novoプリンヌクレオチド生合成. 第42巻. pp. 259– 87. doi :10.1016/s0079-6603(08)60578-4. ISBN 9780125400428. PMID 1574589。
{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ) - Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997年10月). 「全長濃縮cDNAライブラリーおよび5'末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」. Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト PPAT ゲノムの位置と PPAT 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。