タンパク質スーパーファミリー

タンパク質スーパーファミリーは、共通の祖先が推測できるタンパク質の最大のグループ（クレード）です（相同性を参照）。通常、この共通の祖先は、配列の類似性が明らかでなくても、構造アライメント^{[ 1 ]}とメカニズムの類似性から推測されます。^{[ 2 ]}配列相同性は、配列の類似性が低いために明らかでなくても推測できます。スーパーファミリーは通常、各ファミリー内で配列の類似性を示す複数のタンパク質ファミリーを含みます。タンパク質クランという用語は、MEROPSおよびCAZy分類システムに基づくプロテアーゼおよびグリコシルヒドロラーゼのスーパーファミリーによく使用されます。^{[ 2 ] [ 3 ]}

タンパク質フォールドという用語は、構造比較に基づく同様の概念を指します。SCOPやCATHなどの一部のスキームでは、フォールドはスーパーファミリーよりも上位のレベルとして扱われます（フォールドレベルでの共通祖先はスーパーファミリーレベルほど強く支持されていません）が、他のスキームではこれらを同義語として扱います。フォールドの上位のレベルはフォールドクラスであり、タンパク質の概略的なトポロジーを記述します（例：all-α、all-β、α+β、α/β）。^{[ 4 ]}

上図は、PAプロテアーゼ群（スーパーファミリー）の80メンバーの二次構造保存性を示す。Hはαヘリックス、Eはβシート、Lはループを表す。下図は、同じアライメントにおける配列保存性を示す。矢印は触媒三残基を示す。DALIによる構造に基づくアライメント。

タンパク質のスーパーファミリーは、様々な方法を用いて同定される。近縁なメンバーは、進化的に最も分岐したメンバーをグループ化するために必要な方法とは異なる方法で同定することができる。

配列類似性

歴史的に、異なるアミノ酸配列の類似性は、相同性を推測する最も一般的な方法であった。^{[ 6 ]}配列の類似性は、類似した配列が収斂進化の結果ではなく、遺伝子重複と分岐進化の結果である可能性が高いため、関連性の良い予測因子と考えられている。アミノ酸配列は、通常、DNA配列よりも保存性が高い（縮重遺伝暗号のため）ため、より感度の高い検出方法である。一部のアミノ酸は類似した特性（電荷、疎水性、サイズなど）を持つため、それらを交換するような保存的変異は、多くの場合、機能に対して中立である。タンパク質の最も保存された配列領域は、触媒部位や結合部位などの機能的に重要な領域に対応することが多い。これらの領域は、配列の変化に対して耐性が低いためである。

配列類似性を用いて相同性を推測することには、いくつかの限界がある。同一の構造を生成することが保証される配列類似性の最小レベルは存在しない。長期間の進化を経て、関連するタンパク質同士に検出可能な配列類似性が見られない場合もある。挿入や欠失が多い配列は、アラインメントが困難な場合もあり、相同配列領域の特定も難しい。例えば、 PAプロテアーゼ群では、触媒三残基を含め、スーパーファミリー全体を通して保存されている残基は一つもない。逆に、スーパーファミリーを構成する個々のファミリーは、配列アラインメントに基づいて定義される。例えば、PA群内のC04プロテアーゼファミリーなどである。

それにもかかわらず、配列類似性は関連性を推測するための最も一般的な証拠形式であり、既知の配列の数は既知の三次構造の数をはるかに上回っている。^{[ 7 ]}構造情報がない場合、配列類似性はどのタンパク質をスーパーファミリーに割り当てることができるかの範囲を制限します。^{[ 7 ]}

構造的類似性

構造は配列よりもはるかに進化的に保存されているため、構造が非常に似ているタンパク質でも、配列がまったく異なる場合がある。^{[ 8 ]}非常に長い進化の時間スケールでは、検出可能なアミノ酸配列の保存を示す残基はごくわずかだが、二次構造要素と三次構造モチーフは高度に保存されている。セルピンスーパーファミリーに見られるように、タンパク質のダイナミクス^{[ 9 ]}やタンパク質構造のコンフォメーション変化も保存されている可能性がある。^{[ 10 ]}その結果、タンパク質の三次構造は、配列に関連性の証拠が残っていない場合でも、タンパク質間の相同性を検出するために使用できる。DALIなどの構造アライメントプログラムは、関心のあるタンパク質の3D構造を使用して、類似したフォールドを持つタンパク質を見つける。^{[ 11 ]}しかし、まれに、関連するタンパク質が構造的に異なるように進化することがあり^{[ 12 ]}、関連性は他の方法で推測するしかない。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

タンパク質スーパーファミリーは、共通祖先を特定する現在の能力の限界を表しています。^{[ 23 ]}これらは、直接的な証拠に基づいて現在可能な最大の進化グループです。したがって、これらは現在研究されている最も古い進化イベントの1つです。一部のスーパーファミリーには、すべての生物界に存在するメンバーがあり、そのスーパーファミリーの最後の共通祖先がすべ​​ての生命の最後の普遍的共通祖先（LUCA）であったことを示しています。^{[ 24 ]}

スーパーファミリーのメンバーは異なる種に存在する場合があり、その場合、祖先タンパク質は祖先種に存在していたタンパク質の形態である（オルソロジー）。逆に、タンパク質は同じ種に存在するが、ゲノム内で遺伝子が重複した単一のタンパク質から進化した場合もある（パラロジー）。

α/βヒドロラーゼスーパーファミリー

メンバーは、同じ順序で触媒三残基を含む、らせんで連結された8本のストランドを含む α/β シートを共有しています。^{[ 25 ]}活性には、プロテアーゼ、リパーゼ、ペルオキシダーゼ、エステラーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、脱ハロゲン化酵素が含まれます。^{[ 26 ]}

アルカリホスファターゼスーパーファミリー

メンバーはαβαサンドイッチ構造^{[ 27 ]}を共有し、共通のメカニズムによって共通の多種多様な反応を実行する^{[ 28 ] 。}

グロビンスーパーファミリー

メンバーは8つのαヘリックスからなる球状グロビンフォールドを共有している。^{[ 29 ] [ 30 ]}

免疫グロブリンスーパーファミリー

メンバーは、2枚の逆平行βストランドシート（​​Igフォールド）からなるサンドイッチ状の構造を共有しており、認識、結合、接着に関与している。^{[ 31 ] [ 32 ]}

LYRMスーパーファミリー

メンバーは、3つのαヘリックス構造内に埋め込まれた保存されたLYRモチーフ（ロイシン-チロシン-アルギニン）を共有し、ミトコンドリアFe-Sクラスターアセンブリおよび酸化的リン酸化複合体アセンブリに不可欠なアダプタータンパク質として機能する。^{[ 33 ] [ 34 ]}

PA一族

メンバーはキモトリプシン様の二重βバレル構造と類似したタンパク質分解機構を共有しているが、配列同一性は10%未満である。このクランにはシステインプロテアーゼとセリンプロテアーゼの両方（異なる求核剤）が含まれている。^{[ 2 ] [ 35 ]}

Rasスーパーファミリー

メンバーは、5つのαヘリックスに囲まれた6本のβシートからなる共通の触媒Gドメインを共有している。^{[ 36 ]}

RSHスーパーファミリー

メンバーは厳密な応答においてppGppアラームモンを加水分解および/または合成する能力を共有している。^{[ 37 ]}

セルピンスーパーファミリー

メンバーは高エネルギーでストレスのかかった折りたたみ構造を共有しており、大きな構造変化を起こすことができ、これは通常、セリンプロテアーゼやシステインプロテアーゼの構造を破壊することによって阻害するために利用されます。^{[ 10 ]}

TIMバレルスーパーファミリー

メンバーは大きなα8β8バレル構造を共有している_。これは最も一般的なタンパク質フォールドの1つであり、このスーパーファミリーの単系統性については依然として議論されている。 ^{[ 38 ] [ 39 ]}

いくつかの生物学的データベースには、タンパク質のスーパーファミリーやタンパク質のフォールドが記録されている。例えば、以下のようなものがある。

• Pfam - タンパク質ファミリーのアライメントとHMMのデータベース
• PROSITE - タンパク質ドメイン、ファミリー、機能部位のデータベース
• PIRSF - スーパーファミリー分類システム
• PASS2 - 構造スーパーファミリーとしてのタンパク質アライメント v2
• スーパーファミリー- スーパーファミリーを表すHMMライブラリと、全ゲノム配列が解読されたすべての生物の（スーパーファミリーおよびファミリー）アノテーションのデータベース
• SCOPとCATH - タンパク質構造をスーパーファミリー、ファミリー、ドメインに分類する

同様に、 PDBから標的構造と構造相同性のあるタンパク質を検索するアルゴリズムも存在する。例えば、以下のようなものがある。

• DALI - 距離アライメント行列法に基づく構造アライメント

• ウィキメディア・コモンズにあるタンパク質スーパーファミリー関連のメディア