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| 心臓アミロイドーシス | |
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| 人間の心 |
心臓アミロイドーシスはアミロイドーシスのサブカテゴリーで、心筋および周囲の組織にタンパク質アミロイドが沈着する。アミロイドは誤って折り畳まれた不溶性タンパク質で、心臓の心房、弁、または心室に沈着することがある。これらの沈着物により心臓のさまざまな部分が肥厚し、心機能の低下につながる可能性がある。[1]心機能の全体的な低下は、さまざまな症状を引き起こす。[2]この多臓器疾患は誤診されることが多く、剖検時にのみ修正された分析が行われた。技術の進歩により、早期の診断精度が向上している。心臓アミロイドーシスには、軽鎖、家族性、老年性など、複数のサブタイプがある。[3]最も研究されているタイプの1つが軽鎖心臓アミロイドーシスである。[2]予後は、体内の沈着物の程度とアミロイドーシスのタイプによって異なる。[4]心不全や特定の心臓アミロイドーシスの問題の治療に関しては、新たな治療法の研究が活発に行われている。[5] [6]
種類
心臓アミロイドーシスには複数のサブタイプがあり、疫学的、診断的、予後的特徴がそれぞれ異なります。[4]
軽鎖（AL-CM）
この比較的まれなタイプの心臓アミロイドーシスは、100万人あたり6～10例ほど発生すると推定されています。[ 4]このサブタイプは通常、60歳以上の男性に影響を及ぼし[4] 、急速に進行します。このタイプの病因は、免疫グロブリンラムダ軽鎖の凝集によるものです。[3]これらの鎖は、形質細胞の異常な増殖によって生成されます。[3]時間の経過とともに、これらの軽鎖は心筋内の間質組織に沈着します。 [4] 診断検査には、血清および尿の電気泳動、[4]トロポニンおよびBNPの上昇レベルを測定するための臨床検査、および低QRS電圧を示す心電図が含まれます。[2]
家族性（ATTRメートル-CM）
このタイプは、トランスサイレチン（TTR）、フィブリノーゲン、アポリポタンパク質A1、またはアポリポタンパク質A2など、アミロイド形成に関与するタンパク質の変異によって引き起こされます。潜在的な遺伝的原因が多数あるため、この形態の発生率はさまざまです。家族性心アミロイドーシスの大部分は、60歳を過ぎても依然として存在します。[4]一般的な変異は、TTR遺伝子変異Val122Ileです。[2]米国のアフリカ系アメリカ人の3.5～4％がVal 122lle変異を持っていると推定されています。[4]このタイプのアミロイドーシスは、タンパク質変異の遺伝子検査によって特定できます。[4]家族性心アミロイドーシスの診断を行うには、組織学的評価のための生検を行う必要があります。[7]この組織学的評価では、アミロイド沈着物を視覚化するために特殊な染色が使用されます。[7]そのような染色の1つにコンゴーレッドがあり、これはアミロイド沈着物に特異的に結合し、さまざまな照明方法によって特徴付けることができます。[7]偏光下では、アミロイド沈着物は病理学的なアップルグリーンの複屈折を示し、通常の光下では沈着物は淡いサーモンピンク色に見えます。[7]家族性アミロイドーシスの症状は、神経病理学的および心臓の問題を中心にしています。[3] TTR変異の心臓症状は、米国でより多く見られます。[4]
野生型（ATTR重量-CM）
このタイプは、 TTR沈着物の発生につながる野生型変異であると考えられています。[2]通常、70歳以上の男性に影響を及ぼし、手根管症候群の症状を呈します。[4] 心臓アミロイドーシスの他のサブタイプと同様に、診断には生検が必要です。[4]ただし、老人性心臓アミロイドーシスの正式な診断は除外診断です。[4]組織学的評価を伴う生検により、軽鎖および家族性サブタイプを除外でき、老人性という診断が残ります。[4]このタイプは誤診されることがよくあります。 ただし、心臓磁気共鳴の使用が増えたことにより、診断率が向上しました。 [2]この疾患の重症度は、軽鎖および家族性バリアントよりも低い傾向があります。[4] これは、老人性バリアントではアミロイド沈着が蓄積するのにかかる時間が長いためです。[4]
症状と徴候
心臓アミロイドーシスの症状は、心不全と他の様々な臓器へのアミロイド沈着の組み合わせです。[2]心臓へのアミロイド沈着は、収縮期心不全に進行する制限性拡張期心不全を引き起こします。 [8]
心臓の症状には以下のものがあります:
- 労作時呼吸困難[2]
- 末梢浮腫および腹水[2]
- 心嚢液貯留[2]
- 不整脈（心臓の正常な電気システムの障害に起因するもの）
- 心房性不整脈（心房細動など）[2]
- 1度/2度の心ブロック[2]
- 失神[2]
- 頸静脈の上昇と頸静脈圧の上昇[9]
- 心筋虚血/狭心症（心臓の小動脈におけるアミロイド沈着に起因する）[2]
- 心臓アミロイドーシス患者では、冠動脈灌流の変化に関係なく、心筋酸素需要が増加する。[10]
軽鎖アミロイドーシスの患者では、さまざまな臓器にアミロイドが沈着する可能性があります。[2]アミロイドが他の臓器に沈着すると、心臓外症状によって診断が隠れてしまうため、心臓アミロイドーシスの診断が困難になります。[2]心臓外症状には以下のものがあります。
- 巨舌症[2]
- 眼窩周囲の打撲[2]
- 第三心音と第四心音の消失[3]
- 血栓塞栓症[2]
- 対称性感覚神経障害（両側手根管症候群など）[3]
- 起立性低血圧（自律神経障害に続発）[2]
- ネフローゼ症候群（腎臓の遊離軽鎖の損傷/腎臓へのアミロイド沈着に起因する）[2]
原因
心臓アミロイドーシスの一般的な原因は、アミロイドーシスの種類に応じて、特定のタンパク質前駆体のミスフォールディングです。タンパク質前駆体には、免疫グロブリン由来の軽鎖とトランスサイレチン変異が含まれます。[3]タンパク質のミスフォールディングにより、不溶性のβプリーツシートが形成され、[2]アミロイドが形成されます。タンパク質の凝集体または塊であるアミロイドは、体内で分解されません。アミロイドは主に原繊維ですが、P成分、アポリポタンパク質、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンも含まれています。[2]五量体タンパク質であるP成分は、アミロイドの原繊維を安定化させ、体からの除去を減少させます。[1]アミロイドの沈着は、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、副腎、骨など、体全体に発生する可能性があります。細胞外心臓空間への沈着物は心臓を硬化させ、心室の制限を引き起こす可能性があります。[3]心室運動の制限により、心臓が効率的にポンプする能力が低下し、心臓アミロイドーシスに関連するさまざまな症状を引き起こします。[4]
診断
心エコー検査
心エコー検査は、心臓の構造的・機能的疾患の評価に使用できる安全で非侵襲的な方法です。[4]アミロイドーシスは、心室および弁の肥厚、両房の拡大、[4]収縮期機能の正常から軽度の低下[8]および拡張期充満の低下を伴う制限的な充満パターンを呈します。[4]エコーは、心臓内のさまざまな歪みを測定することで、疾患の予後を評価するために使用できます。[4]心臓アミロイドーシスは、心臓の機能に特定の変化を引き起こします。心エコー検査は、心臓アミロイドーシスに対して 90～95% の感度と 80～85% の特異度で、この特定のパターン (心尖心筋の相対的保持と中部および基底部の縦方向歪みの減少) を検出するために使用できます。[4]心エコー検査は医師の診断を助けるために使用できますが、アミロイドーシスの後期段階でない限り、病気の兆候を示すためにのみ使用でき、確認には使用できません。[1]
心電図
心臓アミロイドーシス患者の心電図では、通常、四肢誘導の低電圧と異常な右軸がみられます。通常、P波は正常ですが、わずかに延長することがあります。軽鎖アミロイドーシス患者の場合、QRS複合体パターンは歪んでおり、[1]胸部誘導のR波が不良です。[2]
ホルター心電図は無症候性不整脈の特定に使用できる。[2]
心電図の変化がみられる場合があり、低電圧や房室ブロックや洞結節機能不全などの伝導異常がみられる。[8]心房細動（AF）は診断時に患者の最大70％に認められ、患者は通常、同時伝導系疾患によって心室拍動数が制御されている。[11]
臨床検査
臨床検査には、尿素およびクレアチニン値、肝酵素、グルコース、甲状腺機能、全血球数、凝固検査が含まれます。モノクローナル免疫グロブリンの存在を調べるための血清および尿の分析は、モノクローナルバンドの検出のための免疫固定法によっても行われます。モノクローナルバンドの存在は、軽鎖アミロイドーシスと一致します。軽鎖アミロイドーシスの場合、血清免疫グロブリン遊離軽鎖アッセイを使用してアミロイドーシスの診断と経過観察を行うことができます。[1]軽鎖アミロイドーシスでは、低レベルのパラプロテインが存在する可能性があります。[3]
心臓バイオマーカー
心臓アミロイドーシスの評価に使用される主な心臓バイオマーカーは、トロポニンとN末端プロBNPの2つです。[12]予想通り、心臓の損傷や機能障害により、心臓アミロイドーシスの患者ではこれらのマーカーの値が上昇する可能性があります。これらのマーカーは、医師が病気の重症度や予後を判断するために使用するさまざまなステージング/スコアリングシステムに組み込まれています。[12]
生検
腎臓、肝臓、末梢神経、腹部脂肪組織の心臓外生検は、アミロイド沈着の存在を確認するために使用できます。生検サンプルのアミロイド沈着は、偏光下で見ると緑色の複屈折を生成するコンゴーレッド染料を使用して確認されます。シリウスレッド染色または電子顕微鏡検査を行うこともできます。アミロイドの種類の決定は、免疫組織標識技術と免疫蛍光染色によって行うことができます。[1]
軽鎖アミロイドーシス患者の場合、骨髄生検を実施して、形質細胞のベースラインの割合を決定し、多発性骨髄腫を除外することができます。[3]
カテーテル挿入
右心カテーテル検査は、心室拡張期圧の上昇を調べるために用いられる検査である。この検査はより侵襲性が高く、心内膜心筋生検サンプルが不確定な場合に実施される。[1]
心臓磁気共鳴画像
心臓磁気共鳴（CMR）は、心臓のさまざまな領域の厚さを測定することができます。これは、心臓の沈着物の定量化に使用できます。[1] CMRは、ガドリニウム増強パターンを通じて心筋組織の特徴も示します。[2]しかし、どのCMR技術もATTR-CMとAL-CMを明確に区別することはできません。[13]
AL-CMでは、68%の患者に対称性・同心性左室肥大がみられます。一方、ATTR-CMでは、79%の患者に非対称性左室肥大がみられ、18%の患者に対称性・同心性左室肥大がみられます。[13]
T1強調画像では、心臓の浮腫は高いT1信号で検出できます。一方、心臓細胞の肥大はT1信号を低下させます。T1信号を使用して、細胞外容積（ECV）は心臓細胞周囲のアミロイド沈着の程度を決定し、治療後のアミロイド沈着の退縮を検出するのに役立ちます。ECVはATTR-CMの方がAL-CMよりも高くなります。[13]
T2強調画像では、急性心筋炎（心筋の炎症）や心筋梗塞（心臓発作）でT2信号が増加します。T2信号はAL-CMやATTR-CMでも増加しますが、化学療法を開始する前はAL-CMの方が信号が大きくなります。[13]
後期ガドリニウム増強（LGE）は、心臓組織におけるアミロイド沈着の重症度を判定することができる。LGE信号が高いほど、心臓障害が重症である。LGEなし、心内膜下LGE、全層（経壁）LGEの3段階に分けられる。 [13]
シンチグラフィー/放射性核種イメージング
シンチグラフィーは、肝臓、腎臓、脾臓、心臓を含む体全体のアミロイドの範囲と分布を測定するために使用できます。[2]放射性標識された血清アミロイドP成分を患者の静脈内に投与すると、P成分は沈着物のサイズに比例してアミロイド沈着物に集まります。その後、P成分の標識はガンマカメラで撮影できます。[1]
テクネチウム放射性核種スキャンは、現在では心臓アミロイドーシスを確実に診断できるもので、特定のスキャン法は99%以上の感度（ただしアミロイドーシスに対する特異度は91%のみ）を備えている。[14]この画像診断法では、放射性標識テクネチウムを体内に注入し、心臓アミロイド沈着物に結合させる。[14]その後のスキャンでトレーサーがどこに留まるかを判断し、心臓内のアミロイド沈着物を明らかにする。[14]この方法により、心臓アミロイドーシスの非侵襲的確定診断が可能になる（以前は心内膜心筋生検が必要だった）[14]
質量分析
質量分析法は、タンパク質サブユニットを同定することによって、タンパク質が軽鎖アミロイドーシスであるか家族性アミロイドーシスであるかを決定するために使用することができる。[9]
治療
治療法はアミロイドーシスの種類によって異なります。[1]治療の大部分は、心臓機能を維持し、心不全の症状を治療することを目的としています。[3]
軽鎖（AL-CM）治療：このタイプの心臓アミロイドーシスの原因は遊離軽鎖の過剰産生であるため、治療の主な目標は軽鎖の濃度を低下させることです。[5]軽鎖アミロイドーシスの場合、FLCアッセイとNT-proBNPレベルを使用して、アミロイドーシスの進行と治療に対する反応を監視できます。[1]これらの過剰な軽鎖の産生を減らす主な方法の1つは、それらを産生している異常な細胞を殺すことです。[5]メルファランやボルテゾミブなどの化学療法剤は、遊離軽鎖を産生している異常な細胞株を殺すために使用できます。[5]化学療法の後、骨髄移植を利用して正常な細胞株を回復できます。[5]多発性骨髄腫の治療薬として、遊離軽鎖の産生を減らすのに役立つ新しい薬（イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、ダラツムマブ、エロツズマブ）が研究中です。[5]新しいデータによると、同所性心臓移植に続いてメルファランと幹細胞移植を行うと、非心アミロイドーシスの心臓移植と同様の結果が得られることがわかっています。[ 5]合併症の治療には、自律神経障害に対するミドドリン、不整脈を予防するための心房細動患者に対するアミオダロン、心原性塞栓症の発作後に使用されるワルファリンなどの薬が処方されます。[1]
家族性（ATTR m -CM）治療：近年、トランスサイレチン産生を抑制し、アミロイド線維を安定化させる方法や、既存の線維を破壊できる薬剤など、家族性/トランスサイレチン心臓アミロイドーシスの治療法が開発されている。[6]家族性アミロイドーシスでは、自律神経障害がない場合、 ACE阻害薬とベータ遮断薬が処方されることがある。 [1]
- トランスサイレチン産生の抑制：肝移植およびトランスサイレチン遺伝子の活性を低下させる薬剤（パチシランおよびイノテルセン）。[6]家族性トランスサイレチン変異の患者では、肝移植によって正常なトランスサイレチンの供給源を体に提供することができます。[15]トランスサイレチンの供給源を、変異したトランスサイレチンを含む元の肝臓から健康な肝臓に変更することで、異常なタンパク質は生成されなくなります。[15]ただし、肝移植で病気が治るわけではありません。[15]肝移植の目的は、さらなるアミロイド沈着を防ぎ、新しい症状や合併症の発生を防ぐことです。[15]これらの薬剤はトランスサイレチンのmRNAに結合し、トランスサイレチンタンパク質の生成を防ぎ、体内に蓄積する可能性のあるトランスサイレチンの総量を減少させます。[6]
- 異常なトランスサイレチンの安定化： 正常に折り畳まれたトランスサイレチンを安定化させ、誤った折り畳みとそれに続くアミロイド沈着を防ぐことができる薬剤があります。[6]これらの薬剤には、タファミディス、NSAIDの ジフルニサル、AG 10が含まれます。[6]タファミディスは、トランスサイレチンに結合して正常な形状を維持し、アミロイド線維への凝集を防ぐ薬剤です。[6]ジフルニサルとAG 10は、トランスサイレチンに結合して安定化する能力において、タファミディスと同様に機能します。[16]
- 既存のアミロイド線維の破壊：アミロイドを破壊する性質を示す薬剤は、ドキシサイクリン、タウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）、モノクローナル抗体など 複数あります。 [6]
心臓アミロイドーシスにおけるペースメーカー（右室ペーシングと両室ペーシングの両方）または植込み型除細動器の使用は依然として疑問視されている。[17]
2012年、55歳のテキサス人クレイグ・ルイスが重度のアミロイドーシスを患い、テキサス心臓研究所を受診した。ルイスは実験的な持続流人工心臓移植を受け、一命を取り留めた。ルイスはアミロイドーシスによる昏睡に陥り、5週間後に肝不全で死亡した。[18]
予後
全体的な予後は心機能障害の程度によって異なります。心エコー検査で左室壁肥厚、収縮機能低下、重度の拡張機能障害が認められる場合、予後は悪くなります。[1]
軽鎖（AL-CM）の予後： 軽鎖アミロイドーシスの場合、早期発見が寛解期間を延長する治療の可能性を最大限に高めます。[3]軽鎖心アミロイドーシスを適切に治療した場合の4年生存率は約90％です。[5]幹細胞移植を受けた患者では、平均生存期間は10年に延長します。[5]病気の重症度を分類するためのステージングシステムが開発されており、その中にはトロポニンI、トロポニンT、BNP、NT-proBNP、遊離軽鎖濃度などのさまざまなバイオマーカーを利用するメイヨーバイオマーカーステージが含まれています。[5]
家族性（ATTR m -CM）の予後：このサブタイプには多くの変数が関与しているため、家族性心アミロイドーシスの特定のタイプに応じて予後は異なります。[5 ]変数には、変異型トランスサイレチン変異と野生型トランスサイレチン変異、および症状の発症年齢が含まれます。 [5] 軽鎖アミロイドーシスと比較すると、家族性サブタイプは進行が遅く、予後も良好です。 [5]ただし、Val 122lle変異（家族性心アミロイドーシスの最も一般的な原因）の4年生存率は16％で、平均期間は26か月です。[5]この生存率の低下には、認識の遅れが大きな要因となっています。[5]
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