不斉水素化

不斉水素化は、3次元の空間選択性をもって標的（基質）分子に水素原子2個を付加する化学反応である。重要なのは、この選択性が標的分子自体から来るのではなく、反応に存在する他の試薬や触媒から来ることである。これにより、空間情報（化学者がキラリティーと呼ぶもの）が1つの分子から標的へ伝達され、生成物が単一のエナンチオマーとして形成される。キラル情報は最も一般的には触媒に含まれており、この場合、触媒の単一分子の情報が多くの基質分子に伝達され、存在するキラル情報の量が増幅される。同様のプロセスが自然界でも発生し、酵素などのキラル分子がキラル中心の導入を触媒して、細胞の機能に必要なアミノ酸などの単一のエナンチオマーとして生成物を与えることができる。このプロセスを模倣することで、化学者は特定の方法で生物系と相互作用する多くの新しい合成分子を生成し、新しい医薬品や農薬を生み出すことができる。不斉水素化は学界と産業界の両方でその重要性が認められ、その先駆者であるウィリアム・スタンディッシュ・ノウルズと野依良治の2人が2001年のノーベル化学賞の半分を共同で受賞しました。^[1]

1956年、シルクに付着したパラジウムでできた不均一触媒が不斉水素化を起こすことが示された。^{[2]その後、1968年に}ウィリアム・ノウルズとレオポルド・ホーナーのグループは、均一触媒を使用した不斉水素化の例を独立して発表した。これらの初期の反応は、わずかなエナンチオマー過剰しか示さなかったものの、実現可能性を実証した。1972年までに90%のエナンチオマー過剰が達成され、この技術を使用してパーキンソン病の薬L-DOPAの最初の工業的合成が開始された。^{[3] [4]}

不斉水素化の分野では、数々の注目すべき進歩が続いた。アンリ・ケーガンは、特定の反応で高いeeを与える、簡単に調製できるC _{2対称ジホスフィンである}DIOPを開発した。野依良治は、ケトンやアルデヒドなどの不斉水素化極性基質用のルテニウムベースの触媒を導入した。ロバート・H・クラブトリーは、 1979年にクラブトリー触媒を発明し、イリジウム化合物が不斉水素化反応を触媒できることを実証した。^[5] 1990年代初頭には、いくつかのグループが独立してP、N配位子を導入し、C _{2対称配位子の範囲がさらに拡大したが、}回転対称性のないキラル配位子よりも基本的に優れているわけではない。^[6]

今日、不斉水素化は、実験室および工業規模の有機化学において日常的な手法となっています。不斉水素化の重要性は、ウィリアム・スタンディッシュ・ノウルズと野依良治に授与された2001 年のノーベル化学賞によって認識されました。

不斉水素化は、他の水素化に用いられる従来のメカニズムによって行われます。これには、内圏メカニズム、外圏メカニズム、σ結合メタセシスメカニズムが含まれます。^[7]触媒によって採用されるメカニズムの種類は、システムで使用されるリガンドに大きく依存し、それが特定の触媒-基質親和性につながります。

いわゆる内圏機構では、アルケンが金属中心に配位する。^[8]この機構の他の特徴としては、電子が多く原子価の低い金属が存在すると水素原子がホモリシス分解する傾向があるのに対し、電子が少なく原子価の高い金属では通常、塩基の助けを借りて水素原子がヘテロリシス分解する傾向があることが挙げられます。^[9]

下の図は、内圏機構であるロジウム錯体による触媒水素化の目的の機構を示しています。不飽和機構では、形成されたキラル生成物は、使用された触媒と比較して逆のモードになります。触媒と基質の間の熱力学的に有利な錯体は水素化を受けることができませんが、不安定で不利な錯体は急速に水素化されます。 ^[10]一方、ジヒドリド機構では、錯体は最初にジヒドリド形態に水素化されます。これにより、その後、非障害側で二重結合の配位が可能になります。挿入と還元的脱離により、生成物のキラリティーは配位子のキラリティーと一致します。^[11]

これらの反応で、あるエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも優先的に生成される理由は、リガンドとプロキラル基質の間の立体的相互作用によって説明されることが多い。これらの相互作用を考慮すると、四分円図が開発され、そこでは「ブロックされた」領域は網掛けのボックスで示され、「開いた」領域は塗りつぶされていない。モデル化された反応では、入ってくるオレフィン上の大きな基は図の開いた領域を埋めるように配向する傾向があり、小さな基はブロックされた領域に向けられ、その後、オレフィンの背面に水素が供給され、立体化学が固定される。明確にするために、キラルホスフィンリガンドの一部のみが示されていることに注意する。

いくつかの触媒は「外圏機構」によって機能し、基質は金属に直接結合することはなく、金属水素化物と配位子上のプロトン性水素であることが多い配位子と相互作用する。そのため、ほとんどの場合、二水素はヘテロリシス的に分解され、金属はルイス酸として機能し、外部または内部の塩基が水素化物を「脱プロトン化」する。^[7]

このメカニズムの例として、BINAP-Ru-ジアミン系を考えることができる。触媒の二ハロゲン化物は、塩基の存在下でH2と反応して触媒に変換される：_[ ^12]

RuCl ₂ (BINAP)(ジアミン) + 2 KOBu-t + 2 H ₂ → RuH ₂ (BINAP)(ジアミン) + 2 KCl + 2 HOBu-t

得られた触媒には 3 種類の配位子があります。

• 不飽和基質に転移する水素化物
• ジアミンは、第二配位球によって基質および塩基活性剤と相互作用する。
• ジホスフィンは非対称性を付与します。

「野依型」触媒は、金属と（アミン）配位子の両方が機能的であるという事実を強調するために、しばしば二機能性触媒と呼ばれる。 ^[13]

C=O含有基質の水素化では、その機構は長い間、6員環ペリ環式遷移状態/中間体によって作動すると想定され、それによってヒドリドルテニウム水素化物中心（H Ru-N H）がカルボニル基質R ₂ C = Oと相互作用する。^[14]より最近のDFTおよび実験的研究は、このモデルが大部分間違っていることを示している。代わりに、アミン骨格は、しばしば大過剰に使用される塩基活性剤と強く相互作用する。^[12]しかし、どちらの場合も、基質は金属中心と直接結合しないため、外圏機構の好例となっている。

実用的なAHでは白金金属ベースの触媒が使用される。^{[15] [16] [17]}

鉄は、他の遷移金属に比べてコストが低く毒性が低いため、多くの触媒プロセスで人気の研究対象となっている。^[18] 鉄を使用した不斉水素化法は実現されているが、速度と選択性の点では貴金属ベースの触媒に劣る。^[19] 場合によっては、構造が不明瞭なナノ粒子が活性種であることが証明されており、観察された適度な選択性は、それらの制御されていない形状に起因している可能性がある。^[20]

キラルホスフィン配位子、特にC ₂対称配位子は、ほとんどの不斉水素化触媒におけるキラリティーの源です。これらのうち、BINAP配位子は、ノーベル賞を受賞した野依不斉水素化反応への応用によりよく知られています。^[3]

キラルホスフィン配位子は、一般的に一座配位子と二座配位子に分類されます。さらに、立体中心の位置（リン対有機置換基）によって分類されます。C ₂対称要素を持つ配位子は特に人気があり、その理由の1つは、このような要素の存在により、基質と金属配位子錯体の結合コンフォメーションが劇的に減少する（多くの場合、例外的なエナンチオ選択性が得られる）ためです。^[21]

モノホスフィン型配位子は、不斉水素化反応で最初に登場した配位子の一つであり、例えば配位子CAMPが挙げられる。^[22] これらのタイプの配位子の継続的な研究では、 P-アルキルおよびP-ヘテロ原子結合配位子の両方が研究されており、ホスファイトやホスホラミダイトなどのP-ヘテロ原子配位子は、一般的に、より印象的な結果を達成している。^[23]成功した配位子の構造クラスには、MonoPHOSのビナフチル構造^[24]またはSiPHOSのスピロ環系に基づくものが含まれる。^[25] 注目すべきことに、これらの単座配位子は、互いに組み合わせて使用​​することで、エナンチオ選択性の相乗的な改善を達成することができる。^{[26]これは、}ジホスフィン配位子では不可能である。^[23]

ジホスフィン配位子はモノホスフィンよりもかなり多くの注目を集めており、その結果、おそらくははるかに長い業績リストを持っています。このクラスには、高い選択性を達成した最初の配位子（DIOP）、工業的な不斉合成に使用された最初の配位子（DIPAMP ^{[27] [28] [4]}）、そしておそらく最もよく知られているキラル配位子（BINAP）が含まれます。^[3] キラルジホスフィン配位子は現在、不斉水素化で広く使用されています。

不斉水素化における P,N 配位子の使用は、C 2 対称ビスオキサゾリン配位子にまで遡ることができます_。 [ 29 ]^しかし 、これらの対称配位子はすぐにモノオキサゾリン配位子に取って代わられましたが、モノオキサゾリン配位子の C ₂対称性の欠如は、不斉触媒におけるその有効性を制限するものではありませんでした。^[30] このような配位子は、ペンダントリン含有アームで官能化されたアキラルな窒素含有複素環で構成されていますが、複素環の正確な性質とリン中心の化学的環境は大きく異なります。特定の特権的な構造 (ホスフィンオキサゾリンまたはPHOX構造など) は確立されていますが、幅広い基質に対して一貫して効果的である単一の構造は発見されていません。 ^{[31] [30] [32]} さらに、狭く定義された基質クラス内では、キラル P,N 配位子を持つ金属錯体の性能は、そうでなければターゲットにするのが非常に難しいシステムで、完全な変換率と選択性に近づくことができます。^[33] PO配位子をキレート化した特定の錯体は、α,β-不飽和ケトンおよびエステルの水素化において有望な結果を示している。^[34]

単純なN -複素環式カルベン(NHC) ベースの配位子は、非対称水素化には実用的ではないことが判明しています。

いくつかのC,N配位子は、NHCとキラルなオキサゾリンを組み合わせてキレート配位子を形成する。^{[35] [36]}最初のタイプのNHCベースの配位子は、個々のNHCとオキサゾリンの小さなライブラリの反応から大きなライブラリとして生成されている。^{[35] [36]} イリジウム上にかさばった7員環メタロサイクルを特徴とするNHCベースの触媒は、官能基化されていないオレフィン^[35]とビニルエーテルアルコールの触媒水素化に適用されており、変換率とeeは80代後半から90代である。^[37]同じシステムは、いくつかのアルドール、^[38]ビシナルジメチル^[39]およびデオキシポリケチド^[40]モチーフの合成、およびデオキシポリケチド自体に適用されている。^[41]

C2_対称NHCは不斉水素化に非常に有用な配位子であることが示されている。^[42]

基質は極性によって分類できます。非極性基質は主にアルケンです。極性基質にはケトン、エナミン 、ケチミンが含まれます。

^[43]

不斉水素化に特に適するアルケンは、水素化される部位に隣接する極性官能基を特徴とすることが多い。この官能基がない場合、触媒はしばしば低いeeをもたらす。しかし、一部の官能基化されていないオレフィンについては、P、Nベースの配位子を持つイリジウムが有効であることが証明されている。アルケン基質は、置換基によって分類されることが多く、例えば、1,1-ジ置換、1,2-ジアリール三置換、1,1,2-トリアルキルおよび四置換オレフィンなどである。^{[44] [45]}これらのクラス内でも、異なるソリューションを最適にするバリエーションが存在する可能性がある。^[46]

オレフィンの場合とは逆に、エナミンの不斉水素化にはジホスフィン型配位子が適しており、イリジウムおよびロジウムベースのシステムの両方で優れた結果が得られています。しかし、最も優れたシステムでさえ、低いeeと一般性の欠如に悩まされることがよくあります。芳香族ケトンの特定のピロリジン誘導エナミンは、カチオン性ロジウム(I)ホスホナイトシステム、およびI ₂と酢酸システムで不斉水素化でき、 ee値は通常90%を超え、潜在的には99.9%に達します。 ^[47]イリジウム(I)と非常に密接に関連するホスホラミダイト配位子を使用する同様のシステムは、二重結合が環の内側にあるピロリジン型エナミン、つまりジヒドロピロールの不斉水素化に効果的です。^[48]両方の場合とも、環のサイズが5から6に増加すると、エナンチオ選択性が大幅に低下しました。

ケトンとイミンは関連のある官能基であり、それぞれの不斉水素化に有効な技術も密接に関連している。初期の例としては、野依のルテニウムキラルジホスフィンジアミン系が挙げられる。^{[49] [50]}

カルボニル基質およびイミン基質の場合、エンドオンの^{η1配位はη2}モードと競合する可能性がある。η1結合基質の場合、水素受容炭素は触媒から除去され、水素化に抵抗する。^{[ 51]}

イリジウム/P,N配位子ベースのシステムは、いくつかのケトンおよびイミンに効果的である。例えば、ベンジルアリールイミンの一貫したシステムでは、カチオン錯体中のイリジウム(I)と組み合わせてP,N配位子SIPHOXを使用し、ee>90%で不斉水素化を達成している。^[52]ケトンの効率的な触媒（ターンオーバー数（TON）が最大4,550,000、eeが最大99.9%）は、密接に関連する三座配位子を持つイリジウム(I)システムである。^[53]

BINAP/ジアミン-Ru触媒は官能基化ケトンと単純ケトンの両方の不斉還元に有効であり、^[54] BINAP/ジアミン-Ru触媒は芳香族、複素芳香族、オレフィンケトンをエナンチオ選択的に触媒することができる。^[55]一方の置換基が他方よりも大きい場合、より良い立体選択性が得られる（フリッピン-ロッジ角を参照）。

芳香族（特にヘテロ芳香族）基質の不斉水素化は、現在も研究が進められている非常に活発な分野である。この分野の触媒は、非常に安定した芳香族化合物が水素化に抵抗する傾向、基質と生成物の両方の潜在的な配位能力（したがって触媒被毒）、および任意の1つの芳香環に存在する可能性のある置換パターンの多様性など、多くの複雑な要因に対処する必要がある。^[56]これらの基質のうち、最も一貫した成功が見られてきたのは窒素含有ヘテロ環であり、芳香族環はプロトン化または窒素のさらなる官能基化（通常は電子吸引性保護基による）のいずれかによって活性化されることが多い。このような戦略は、酸素および硫黄含有ヘテロ環には適用しにくい。なぜなら、これらのヘテロ環は塩基性が低く、求核性も低いためである。この追加の困難さは、これらのヘテロ環の不斉水素化に効果的な方法がほとんど存在しない理由を説明するのに役立つかもしれない。

2-置換キノリンの不斉水素化には、一般に80%を超える単独収率と一般に90%を超えるee値を示す2つのシステムが存在する。1つ目は、Zhouらによって初めて報告されたイリジウム(I)/キラルホスフィン/I ₂システムである。^[57]このシステムで使用された最初のキラルホスフィンはMeOBiPhepであったが、最近の反復ではこの配位子の性能向上に重点が置かれている。この目的のために、システムでは、空気安定性、^[58]、リサイクル性、^[58 ]、調製の容易さ、^[59]、触媒負荷量の低減^{[60] [61]}、およびアキラルホスフィン添加剤の潜在的な役割が改善されたホスフィン（または関連配位子）を使用している。^{[62] 2012年10月現在、I} ₂またはハロゲン代替物の必要性と、反応性を助けるヘテロ芳香族Nの可能性のある役割の両方が文書化されているが、メカニズムは提案されていないようである。^[56]

2つ目は、ハンチエステルとキラルなブレンステッド酸をベースにした有機触媒による移動水素化システムです。この場合、著者らは、活性化段階でイソキノリンが交互にプロトン化され、その後ハンチエステルからの水素化物の共役付加によって還元されるメカニズムを想定しています。^[63]

キノキサリンの不斉水素化化学の多くは、構造的に類似したキノリンの不斉水素化化学と密接に関連しています。Ir(I)/ホスフィナイト/I ₂システム^[64]とハンツシュエステルベースの有機触媒システム^[65]を使用すると、効果的 (かつ効率的) な結果が得られます。これらは両方とも、キノリンに関して前述したシステムと類似しています。

ピリジンは、最初の環上で異なる置換に 5 つの炭素中心を利用できるという点で、不斉還元の基質として非常に変化に富んでいます (他のヘテロ芳香族化合物と比較しても)。2012 年 10 月現在、5 つすべてを制御できる方法は存在しないようですが、少なくとも 1 つの比較的一般的な方法は存在します。

ピリジンの不斉水素化の最も一般的な方法は、実際には不均一法であり、ピリジンのC2位に結合したキラルなオキサゾリジノンから不斉が生成される。このような官能化ピリジンをさまざまな不均一金属触媒で水素化すると、C3、C4、C5位に置換基を持つ全シス幾何学の対応するピペリジンが高収率で優れたエナンチオ選択性で得られた。オキサゾリジノン補助基も水素化条件下で容易に切断される。^[66]

2-置換ピリジンの水素化に特化して設計された方法には、2-置換キノリンやキノキサリンなどの関連基質用に開発された不斉システムが含まれる場合があります。たとえば、イリジウム(I)\キラルホスフィン\I ₂システムは、活性化（アルキル化）2-ピリジニウム^[67]または特定のシクロヘキサノン縮合ピリジンの不斉水素化に効果的です。^[68]同様に、ハンツシュエステルを水素化物源とするキラルブレンステッド酸触媒は、追加の活性化置換基を持ついくつかの2-アルキルピリジンに効果的です。^[69]

インドールの不斉水素化はN -Boc保護によって確立されている。^[70]

Pd(TFA) ₂ /H8-BINAP系は2,3-および2-置換インドールのエナンチオ選択的シス水素化を達成する。 ^{[71] [72]}

インドールの挙動と同様に、ピロールは不斉水素化によってピロリジンに変換することができる。 ^[73]

フラン類およびベンゾフラン類の不斉水素化は困難である。^[74]

チオフェンおよびベンゾチオフェンの不斉水素化は、N-複素環式カルベン（NHC）のルテニウム（II）錯体によって触媒されている。このシステムは、基質が縮合（または直接結合）フェニル環を有する場合、優れた選択性（ee > 90％）と完全なジアステレオ選択性（すべてシス）を有するように見えるが、試験された他のすべてのケースではラセミ体生成物のみを生成する。^[75]

不斉水素化用の不均一触媒は商業化されていない。

最初の不斉水素化は、絹の支持体上に担持されたパラジウムに焦点を当てたものでした。キナ アルカロイドは、エナンチオ選択的水素化のためのキラル修飾剤として使用されてきました。^[76]

代替技術であり、活性触媒部位の構造的および電子的特性をより制御できる技術は、均一触媒用に開発された触媒を不均一な支持体に固定化することです。触媒をポリマーまたはその他の固体支持体に共有結合させるのがおそらく最も一般的ですが、触媒の固定化は表面への吸着、イオン交換、または物理的なカプセル化によっても達成できます。このアプローチの欠点の 1 つは、支持体の近接によって触媒の挙動が変わり、反応のエナンチオ選択性が低下する可能性があることです。これを回避するため、触媒は長いリンカーによって支持体に結合されることがよくありますが、支持体の近接によって実際に触媒の性能が向上する場合があることが知られています。^[76]

最後のアプローチは、キラルおよびアキラル有機リガンド、構造金属イオン、触媒活性金属イオン、および/または事前に組み立てられた触媒活性有機金属コアを含む可能性のある、さまざまなコンポーネントからのキラル反応サイトを組み込んだMOFの構築です。^[77] これらの1つはルテニウムベースの触媒でした。このような触媒はわずか0.005モル％でアリールケトンの不斉水素化を達成するのに十分であることが証明されましたが、通常の条件では0.1モル％の触媒を使用し、 90.6～99.2％のエナンチオマー過剰率をもたらしました。^[78]

不斉水素化は、抗菌剤レボフロキシン、抗生物質カルバペネム、抗精神病薬BMS181100など、いくつかの医薬品の製造に使用されています。^{[15] [16] [17]}

ノウルズの不斉水素化の研究と、そのL-ドーパの生産規模合成への応用^[4]は、不斉水素化が産業界において力強いスタートを切るきっかけとなった。2001年のレビューによると、不斉水素化は、産業界における生産規模の50%、パイロット規模の90%、ベンチ規模の触媒エナンチオ選択的プロセスの74%を占めていたが、不斉触媒法は一般にまだ広く使用されていないという注意書きがあった。^[79]

不斉水素化が速度論的分割法に取って代わった結果、プロセスの効率が大幅に向上した。^[12] これは、いくつかの具体的な事例で確認できる。例えば、ロシュ社の触媒グループは、( S , S )-Ro67-8867の合成を53%の全収率で達成することができ、これは分割法に基づく合成で達成された3.5%を大幅に上回るものであった。^{[80]ロシュ社の}ミベフラジル の合成も、分割法を不斉水素化に置き換えることで同様に改善され、ステップ数が3つ減少し、重要な中間体の収率が当初の70%から80%に増加した。^[81]

野依にヒントを得た水素化触媒は、数多くのファインケミカルの商業的合成に応用されている。抗菌剤レボフロキサシンの前駆体である(R)-1,2-プロパンジオールは、野依の不斉水素化反応を利用してヒドロキシアセトンから効率的に合成することができる。^[17]

新しい経路では、（R）-乳酸メチルの水素化に焦点を当てています。^[12]

抗生物質カルバペネムも、ラセミ体の2-(ベンズアミドメチル)-3-オキソブタン酸メチルから動的速度論的分割によって合成される(2S,3R)-2-(ベンズアミドメチル)-3-ヒドロキシブタン酸メチルを経由する野依不斉水素化を用いて調製されます。

抗精神病薬 BMS 181100 は、BINAP/ジアミン-Ru 触媒を使用して合成されます。