フリッピン・ロッジ角

この天体座標系でも、平面状の求電子剤に近づく求核剤を記述するシステムでも、問題は、平面から外れた点の位置を、平面上の特定の点（ここでは平面 I 、カルボニルとそのRおよびR'置換基を含む平面で、他の求電子剤についても同様）を基準として一意に記述することです。したがって、どちらの場合も、高度タイプの角度と方位タイプの角度の 2 つの角度を使用して問題に対処できます。（記述の 3 番目の要素は立体化学、つまり、接近が求電子剤平面の上からか下からかを示します。以下を参照してください。）

求核剤 (原子または基) は、ここでは:Nuと表されます。 カルボニル基の炭素原子に結合している置換基RおよびR' は、水素 (H) などの原子、メチル、エチルなどのアルキル基(より複雑なものを含む)、またはエステルやアミドの O および N 含有基などの他の官能基です。 両方の図では、第 2 の平面である平面 II (赤) が定義されています。この平面は、第 1 の平面に直交(垂直) し、カルボニルの炭素原子と酸素原子(C=O) を含み、R —•— R'角 (「•」は炭素原子) を二等分します。第 3 の平面は、最初の 2 つの平面に相互に直交し、平面 III (緑) にはカルボニルの炭素原子のみが含まれます。これは、右側のニューマン投影図のページの平面に対応します。この投影では、:Nu からカルボニルの炭素を指すベクトル(矢印) が平面 I を横切って鏡映されており、求核剤がこの平面の上からでも下からでも近づくことができることを明確にしています (結果として反応生成物の立体化学に違いが生じます。本文を参照)。:Nu から平面 I への点線は、:Nu を表す幾何学的点を平面 I に数学的に投影する計算プロセスを示しており、これは必要な数学演算である場合があります (本文を参照)。

左の図では、説明をわかりやすくするために、求核剤と方位角 がR 置換基に向かってずれているように示されていますが、ニューマン投影ではその逆になっています。この記事では、R 置換基は立体的にかさ高いグループに任意に割り当てられているため、右に示されている変位は、全体を通して説明されている現象を最もよく表しています。また、天体アプリケーションでの高度は、示されている特定の高度として最も簡単に測定できますが、求核剤の高度 は、補助角 Nu-COとして最も簡単に測定できるため、その値はほとんどの場合 90° を超えます (本文を参照)。${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$

フリッピン・ロッジ角は、有機化学者や生物化学者が分子の化学構造と反応方法との関係を研究する際に使用する 2 つの角度のうちの 1 つで、電子が豊富な反応種である求核剤が電子が乏しい反応種である求電子剤を「攻撃」する反応について使用されます。具体的には、ビュルギ・デュニッツ角、、フリッピン・ロッジ角は、求電子剤が平面形状である場合に、求核剤が求電子剤に近づくときの「軌道」または「攻撃角度」を表します。これは求核付加反応と呼ばれ、自然界の多くの生合成で行われる生物化学において中心的な役割を果たしており、医薬品などの新しい分子を構築するための、現代の有機化学の反応ツールキットにおける中心的な「ツール」です。これらの角度の理論と使用は、化学構造と反応機構を扱う合成化学と物理有機化学の分野、および構造相関と呼ばれる専門分野に属します。 ${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

化学反応は3 次元で進行するため、その定量的記述は部分的には幾何学の問題です。最初は Bürgi–Dunitz 角 、後に Flippin–Lodge 角 という 2 つの角度が、求核剤の反応性原子(平面から外れた点) が求電子剤の反応性原子 (平面上の点) に近づく様子を記述するために考案されました。は、求核剤がその仰角で、求電子剤原子に結合した特定の R 置換基と R'置換基に向かう、またはそこから遠ざかる方向にどれだけ変位するかを推定する角度です(図を参照)。 は、これら 2 つの原子を結ぶ接近ベクトルと求電子剤を含む平面との間の角度です ( Bürgi–Dunitz の記事を参照)。これらの角度の概念を使用して対処される反応では、単一原子 (例: 塩化物アニオン、Cl ^– ) や極性有機官能基(例:第一級アミン、R"-NH ₂ ) から、複雑なキラル触媒反応システムや酵素活性部位に至るまでの求核剤が使用されます。これらの求核剤は、アルデヒドやケトン、カルボン酸誘導体、アルケンの炭素-炭素二重結合など、さまざまな平面求電子剤と組み合わせることができます。およびの研究は、計算に基づく理論的なもの、または実験的なもの ( X 線結晶構造解析に基づく定量的なもの、または特定の化学反応の結果を合理化する推定および半定量的なもの)、またはこれらの組み合わせになります。 ${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$ ${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

フリッピン・ロッジ角の最も顕著な応用と影響は、それが最初に定義された化学の分野、すなわち溶液中の炭素-炭素結合形成反応の結果の実際的な合成研究において見られました。重要な例としては、アルドール反応、例えば、ケトン誘導求核剤（エノール、エノラート）を、サイズと極性が異なる基が付加された求電子性アルデヒドに付加する反応が挙げられます。この概念の三次元的性質を考えると、特に興味深いのは、求核剤と求電子剤の特徴の組み合わせが、反応結果の立体化学（すなわち、反応によって生成される新しいキラル中心の「利き手」）にどのように影響するかを理解すること です。合成化学においてフリッピン・ロッジ角を利用する研究により、化学者は既知の反応の結果を予測し、複雑な天然物や薬物の構築に必要な特定の立体異性体（エナンチオマーとジアステレオマー）を生成するためのより優れた反応を設計する能力が向上しました。

フリッピン・ロッジ（FL）角は、求核剤が求電子分子の三方不飽和中心に「攻撃」（衝突による接近）する際の形状を完全に定義する2つの角度のうち後者から導かれる角である（2番目はビュルギ・デュニッツ角、、下記参照）。^{[2] [3]これらの角度の理論と応用は、}合成化学と物理有機化学（化学構造と反応機構の専門分野）の分野に属し、後者では、構造相関と呼ばれる専門分野に属する。^[4]との研究は 、計算に基づく理論的なもの、または実験的なもの（ X線結晶構造解析に基づく定量的なもの、または特定の化学反応の結果を合理化する推定および半定量的なもの）、あるいはこれらの組み合わせである。^{[2] [3] [4]}${\displaystyle \alpha_{FL}}$ ${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$

この付加反応における求核剤は、単一原子（水素化物、塩化物）から、極性有機官能基（アミン、アルコール）、複合系（キラル触媒を伴う求核エノラート、酵素活性部位のアミノ酸側鎖、下記参照）まで多岐にわたる。平面求電子剤には、アルデヒドやケトン、エステルやアミドなどのカルボン酸誘導体、特定のアルケン（オレフィン）の炭素-炭素二重結合が含まれる。^{[1] [2]}カルボニルへの求核攻撃の例では、は、カルボニル炭素に結合した2つの置換基のいずれかに向かって求核剤が求電子剤に近づく「オフセット」の尺度である。^{[1] [2] [3]}反応のペアの角度の相対値は、反応の生成物の合理化に基づいて推測および半定量化できる。あるいは、図に示されているように、値は幾何学的計算によって結晶座標から正式に導出されるか、または例えばNuをカルボニル平面に投影し、 L Nu'-CO（Nu'は投影された原子）の補角を測定することによってグラフから導出される。求核剤の軌道のこの角度は見落とされがちだが、クレイトン・H・ヒースコックは協力者のリー・A・フリッピンとエリック・P・ロッジにちなんでフリッピン・ロッジ角と名付けた。 ^{[1] [3] [5] [6]}幾何学を定義する2番目の角度である、よりよく知られているビュルギ・ダニッツ角はNu-CO結合角を表し、その最初の上級研究者である結晶学者ハンス・ビート・ビュルギとジャック・D・ダニッツにちなんで名付けられた（関連記事を参照）。^[7] ${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$

フリッピン・ロッジ角は、記号 φ、 ψ、 θ _x、またはで様々に省略されてきました。^{[2] [3] [7] [8] [9] [a]}後者のペアは、フリッピン・ロッジ角をその姉妹角であるBürgi-Dunitz 角と密接に関連付けるために使用されています。Bürgi-Dunitz角は、もともとその発見者/定式化者によって と省略されていました（例： Bürgi et al., 1974. ^[7]を参照）。記号と は、ここでそれぞれフリッピン・ロッジと Bürgi-Dunitz の概念と測定値を指すために使用されます。 ${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$

これらの角度は、与えられたシステムで観測（測定）された角度を意味すると解釈するのが最も適切であり、歴史的に観測された値の範囲（例えば、元のビュルギ・ドゥニッツアミノケトンの範囲）や、特定のシステムで計算された理想化された値（例えば、ホルムアルデヒドへの水素化物付加における = 0°）ではありません。^[7]つまり、水素化物-ホルムアルデヒドシステムの角度と角度は1組の値を持ちますが、他のシステム（求核剤と求電子剤の組み合わせ、触媒、および反応が溶解しているかどうかを含む実験条件を定義するその他の変数の組み合わせ）で観測された角度は、理論的な対称的な水素化物-ホルムアルデヒドの場合とは少なくともいくらか異なることが十分に予想されます（そして報告されています）。 ^{[2] [8] [a]}${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

の定められた慣例によれば${\displaystyle \alpha_{FL}}$、方向がずれている場合は正（>0°）となります。

• 求電子中心に結合した大きな置換基から離れて、または
• より電子の多い置換基から離れる（これら 2 つの要素と他の要素が複雑な競合関係にある可能性がある。以下を参照）。

したがって、前述のように、単純な求核剤と対称的に置換されたカルボニル（R = R'、またはその他の対称平面求電子剤）との反応では、真空中または溶液中では0°になると予想されます。これは、計算および実験による水素化物（H ^–）のホルムアルデヒド（H ₂ C=O）への付加の場合に当てはまります。^[2]${\displaystyle \alpha_{FL}}$

ビュルギ・デュニッツ角とは対照的に、^[7]カルボニル付加反応を例に挙げると、求核剤が三方晶系求電子剤に近づく際にとられる角度は、以下の要素によって複雑に依存する。 ${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

• 求電子性カルボニルに結合した（α位から）２つの置換基の相対的な立体的大きさ。この大きさによって、様々な程度の反発的なファンデルワールス相互作用が生じる（例えば、ピバルアルデヒドに対するヒドリド攻撃では約7°となる（図参照）、ここでR=第三級ブチル、R'=H）、^[2]${\displaystyle \alpha_{FL}}$
• カルボニルのα位にある置換基の電子特性。ヘテロ原子を含む置換基は、その立体電子的影響により、過度に侵入的な立体基として機能する可能性がある（例えば、RがそれぞれO-置換基とN-置換基であるため、R'基が小さいエステルとアミドでは≈40-50°となる）^[2]および${\displaystyle \alpha_{FL}}$
• カルボニル基のα位にある原子とより遠い原子との結合の性質、例えばα位とβ位の置換基間のσ*分子軌道（MO）のエネルギーが前述の影響と競合すると考えられる場合、^[5]

同様に、カルボニルと攻撃する求核剤のMO形状と占有率にも影響されます。[ ^{2] [3]}そのため、観察された求核攻撃は、研究対象としたシステムにおける求核剤-求電子剤ペアのHOMO-LUMO重なりのエネルギーによって主に影響を受けるようです（ Bürgi–Dunitzの論文、および関連する無機化学の概念である角度重なりモデル（AOM）^{[b] [11] [c] [d] [12] [13]}を参照）。これにより、多くの場合値の収束につながります（ただし、すべてではありません。以下を参照）。ただし、HOMOとLUMOの最適な重なりを提供するために必要な値は、上記の例で説明したエネルギー寄与の複雑な相互作用を反映しています。 ${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

ビュルギ・デュニッツ角理論は、当初は結晶中の「凍結した」相互作用に基づいて開発された^{[2] [3] : 124ff  [7]}一方、ほとんどの化学反応は、溶液中を転がる分子の衝突によって起こる。注目すべきことに、 の理論は、その複雑さを反映して、結晶学の研究からではなく、エノラートのアルデヒドへの付加などの実際の反応における反応結果の研究（例えば、特定のアルドール反応におけるジアステレオ選択性の研究）から発展したものである。^{[1] [3]}求核剤軌道の両方の角度を実際の化学反応に適用する際に、ビュルギ・デュニッツ角 の HOMO-LUMO 中心の見解は、さらに複雑で求電子剤に特有の引力と反発力のある静電相互作用とファンデルワールス相互作用を含めるように修正され 、これにより一方の置換基または他方の置換基に偏りが生じたり、その傾向が生じたりする（上記参照）。 [ ^5]同様に、各システムではダイナミクス（例えば、ねじれ角の変化）が働いており、溶液中の反応結果の研究には暗黙的に組み込まれています。これは、の初期の研究で見られました。 ^[5]ただし、BD概念を生み出した結晶構造相関アプローチには組み込まれていません。 ${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{DB}}$${\displaystyle \alpha_{DB}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

最後に、制約された環境（例えば、酵素やナノマテリアルの結合部位）では、これらの角度は、特徴付けられると、非常に異なっているように見えますが、これは、反応性がランダムな衝突に基づいていないために生じると推測される観察であり、そのため、軌道の重なりの原理と反応性の関係はより複雑です。 ^{[8] [a] [14]}たとえば、比較的小さな置換基での単純なアミド付加研究では、溶液中で≈50°の結果が得られましたが、^[2]セリンプロテアーゼサブチリシンによるアミドの酵素的切断で決定された結晶学的値は8°であり、異なる触媒での同じ反応に関する文献の結晶学的値をまとめると、4 ± 6°に集まりました（つまり、基質求電子剤の著しい非対称性にもかかわらず、カルボニルの真後ろからわずかにオフセットされているだけです）。^{[8] [a]}同時に、サブチリシンは88°（水素化物-ホルムアルデヒドの値107°とは全く異なる、Bürgi-Dunitzの論文を参照）であり、注意深い文献編集による角度値は89±7°（すなわち、カルボニル炭素の真上または真下からわずかにオフセットされている）に集中していた。 ${\displaystyle \alpha_{FL}}$ ${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$${\displaystyle \alpha_{BD}}$

フリッピン・ロッジ角とビュルギ・デュニッツ角は、有機合成化学において、立体障害のあるカルボニル中心への求核攻撃中の不斉誘導をより明確に理解する上で、実質的に中心的な役割を果たした。ヒースコックによって最初に定義され、主に使用されてきたのはこの分野である。^{[1] [3]} tert-ブチルなどの求電子中心の周りのより大きな置換基は、メチルなどのより小さな置換基よりも不斉誘導においてより高い立体選択性をもたらす。2つの大きな置換基に挟まれた中心に近づく求核剤の軌道はより制限される、すなわちフリッピン・ロッジ角はより小さくなる。例えば、向山アルドール付加では、よりかさばるフェニルtert-ブチルケトンは、より小さなフェニルメチルケトンよりもシン異性体に対する選択性が高い。同様に、t-ブチルメチルシリルエノラートのようなかさ高い求核剤を使用すると、リチウムエノラートのような小さな求核剤よりも選択性が高くなります。^[6]${\displaystyle \alpha_{FL}}$

与えられた求核剤と、置換基 R および R' の 2 つの置換基を持つカルボニルとの反応システムにおいて、置換基 R' が置換基 R に比べて立体的に小さい場合 (例: R' = 水素原子、R = フェニル)、反応結果と理論研究から推定される値は大きくなる傾向があります。^{[要出典]一方、炭化水素置換基の}立体的サイズがより近いか等しい場合、推定値は減少し、ゼロに近づくことがあります (例: R' = tert -ブチル、R = フェニル)。^[要出典]したがって、立体的かさ高さのみが影響するより単純な求電子剤システムの観点から、研究された求核剤のクラスの攻撃軌道から、置換基間のサイズの不一致が増加するにつれて、設計された反応システムでより高い立体選択性を提供するために使用できる FL 角の摂動があることが分かります。^[要出典]立体的嵩高さ以外の要因が関係してくるとパターンはより複雑になるが（軌道寄与の項を参照）、^{[2] [5]}フリッピン、ロッジ、ヒースコックは反応設計に有用な一般化が可能であることを示すことができた。^{[1] [2] [3]}${\displaystyle \alpha_{FL}}$${\displaystyle \alpha_{FL}}$

応用分野として特に優れているのは、様々なアルドール反応の研究であり、ケトン由来のエノール/エノラート求核剤を求電子アルデヒドに付加する反応で、各官能基のサイズと極性はそれぞれ異なります。^[3]求核剤と求電子剤の特徴が反応生成物の立体化学、特にジアステレオ選択性にどのように影響するかが注意深く調べられています（上記の立体と軌道の説明、^{[1] [2] [3]}アルドール反応の記事、およびアルドールに関するデビッド・エバンスのハーバード大学の関連教材^{[16]を参照）。これらの研究により、天然物スポンジスタチン[17]}や現代の医薬品などの複雑な分子の構築に必要なエナンチオ選択的およびジアステレオ選択的反応を設計する化学者の能力が向上しました。^{[18] [ページが必要] [19]}特定の値の範囲が、タンパク質内の官能基の配置、ひいては構造安定性（BD軌道との関連で報告されているように）に同様に寄与するかどうか、^{[20] [21]}あるいは構造や反応性に重要な他のBD相関構造安定化に寄与するかどうかはまだ分かっていない。^[22]${\displaystyle \alpha_{FL}}$

• ビュルギ・デュニッツ角