自己免疫疾患

自己免疫疾患によく見られる症状には、以下のようなものがあります。^{[ 11 ]}

• 疲労。これは自己免疫疾患を持つ人々の最も一般的な訴えです。^{[ 12 ]} 2015年の米国調査では、自己免疫疾患を持つ人の98%が疲労を経験し、89%が「大きな問題」だと答え、68%が「疲労は決して正常ではない。それは深刻で、最も簡単な日常的な作業さえも妨げる」と答え、59%が「おそらく自己免疫疾患の最も衰弱させる症状」だと答えたことがわかりました。^{[ 13 ]}
• 微熱
• 倦怠感（漠然とした不快感や不安感）
• 筋肉痛
• 関節痛
• 皮膚の発疹

自己免疫疾患は、実に多様な症状を呈する可能性があります。例えば、口や目の乾燥、体の様々な部位のしびれや感覚異常、予期せぬ体重変化、下痢などが挙げられます。

これらの症状は、多くの場合、全身性の炎症反応を反映しています。しかし、その発生頻度や強度は時間とともに変動し、病状が悪化する期間（再燃期）と、比較的活動性が低い期間（寛解期）が交互に現れます。

症状の具体的な現れ方は、自己免疫反応が起こる部位と種類によって大きく異なります。例えば、関節を主に影響する自己免疫疾患である関節リウマチでは、関節の痛み、腫れ、こわばりなどが典型的な症状として現れます。一方、膵臓のインスリン産生細胞に対する自己免疫攻撃によって引き起こされる1型糖尿病では、喉の渇き、頻尿、原因不明の体重減少など、高血糖に関連する症状が主に現れます。

自己免疫疾患で一般的に影響を受ける部位には、血管、結合組織、関節、筋肉、赤血球、皮膚、甲状腺（橋本病やバセドウ病などの疾患）や膵臓（1型糖尿病）などの内分泌腺が含まれます。これらの疾患の影響は、特定の組織への局所的な損傷、臓器の成長と機能の変化から、体中の複数の組織が影響を受けるより全身的な影響まで多岐にわたります。^{[ 14 ]}

これらの兆候や症状の出現は、特定の生物学的マーカーの検査と併せて自己免疫疾患の診断の手がかりとなるだけでなく、疾患の進行や治療への反応を監視するのにも役立ちます。^{[ 15 ]}最終的に、自己免疫疾患の性質が多様であるため、これらの疾患の管理には、さまざまな症状と個人の生活への影響を考慮した多次元的なアプローチが必要となることがよくあります。

セリアック病は、小麦、大麦、ライ麦に含まれるタンパク質であるグルテンを摂取することに対する免疫反応です。^{[ 18 ]} この病気の患者の場合、グルテンを摂取すると小腸で免疫反応が引き起こされ、小腸の内壁を覆い栄養吸収を促進する小さな指状の突起である絨毛が損傷します。 ^{[ 18 ]}消化管には食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門が含まれており、摂取したグルテンは消化の際にこれらの部位を通過するため、これが消化器系がんのリスク増加の原因となります。 ^{[ 18 ]}患者が食事からグルテンを除去すると、消化器系がんの発生率が部分的に減少または消失する可能性があります。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}さらに、セリアック病はリンパ増殖性疾患と相関関係があります。^{[ 18 ]}

バセドウ病は、甲状腺刺激ホルモン受容体に対する自己抗体の産生を特徴とする疾患です。自己抗体が受容体に結合すると、甲状腺ホルモンの産生と放出が制御不能になり、^{[ 23 ]}心拍数の増加、体重減少、神経過敏、易怒性などの刺激作用を引き起こす可能性があります。バセドウ病に特有のその他の症状には、眼球突出や下肢の腫れなどがあります。

炎症性腸疾患は、クローン病や潰瘍性大腸炎など、消化管の慢性炎症を特徴とする疾患群を包括する。どちらの場合も、腸内細菌叢に存在する正常な細菌に対する免疫寛容が失われる。^{[ 18 ]}症状には、重度の下痢、腹痛、疲労、体重減少などがある。炎症性腸疾患は、消化管の癌や一部のリンパ増殖性癌と関連している。^{[ 18 ]}

多発性硬化症（MS）は、免疫系が中枢神経系の神経線維を保護するミエリン鞘を攻撃し、脳と体の他の部分との間の情報伝達に問題を引き起こす神経変性疾患です。症状には、疲労、歩行困難、しびれやチクチク感、筋力低下、協調運動やバランスの問題などがあります。 ^{[ 24 ]} MSは、主に脳の中枢神経系がんのリスク増加と関連しています。 ^{[ 18 ]}

関節リウマチ（RA）は主に関節を標的とし、持続的な炎症を引き起こし、関節の損傷や痛みを招きます。RAは左右対称であることが多く、片方の手や膝に症状があれば、もう片方にも症状が現れます。RAは心臓、肺、目にも影響を及ぼすことがあります。さらに、慢性炎症と免疫系の過剰活性化は、他の細胞の悪性形質転換を促進する環境を作り出し、肺がんや皮膚がんとの関連性、および関節の炎症とは直接関係のない他の血液がんのリスク増加を説明する可能性があります。^{[ 25 ] [ 26 ]}

乾癬は、皮膚細胞が急速に増殖し、皮膚表面に鱗屑が生じる皮膚疾患です。鱗屑の周囲に炎症や発赤が生じるのが一般的です。^{[ 27 ]}乾癬患者の中には、関節の痛み、こわばり、腫れを引き起こす乾癬性関節炎を発症する人もいます。 ^{[ 28 ]}

シェーグレン病は、体の水分産生腺（涙腺と唾液腺）に影響を与える長期の自己免疫疾患であり、^{[ 29 ]}肺、腎臓、神経系などの他の臓器系にも深刻な影響を与えることが多い。

全身性エリテマトーデス（単にループスとも呼ばれる）は、皮膚、関節、腎臓、神経系など複数の臓器に影響を与える全身性自己免疫疾患です。免疫寛容の広範な喪失が特徴です。^{[ 30 ]}この疾患は、増悪期と寛解期を繰り返すのが特徴で、症状は軽度から重度まで様々です。女性、特に妊娠可能な年齢の女性は、不均衡に影響を受けます。^{[ 31 ]}

1型糖尿病は、免疫系が膵臓のインスリン産生ベータ細胞を攻撃し、高血糖を引き起こす疾患です。症状には、喉の渇きの増加、頻尿、原因不明の体重減少などがあります。小児や若年成人に最も多く診断されます。^{[ 32 ]}

未分化結合組織疾患とは、血液検査の結果や外見上の特徴など、結合組織疾患の特徴を示すものの、いずれの結合組織疾患の診断基準も満たさない状態を指します。そのうち約30～40%は、時間の経過とともに特定の結合組織疾患へと移行します。

自己免疫疾患を発症しやすい家族性傾向は、遺伝的要因を示唆している。ループスや多発性硬化症など、一部の疾患は同じ家族の複数のメンバーに発症することが多く、遺伝的な関連性を示唆している。さらに、特定の自己免疫疾患の発症リスクを高める遺伝子も特定されている。

数多くの環境要因が、直接的または触媒として、さまざまな自己免疫疾患の発症と進行に関与していることが示唆されている。現在の研究では、自己免疫疾患の最大70%が環境要因に起因する可能性があり、これには化学物質、感染性病原体、食習慣、腸内細菌叢異常などのさまざまな要素が含まれると示唆されている。しかし、自己免疫疾患の発症を明確に説明する統一理論は依然として見つかっておらず、これらの疾患の複雑さと多面性を強調している。^{[ 52 ]}

様々な環境要因が特定されており、その中には以下のようなものがある。

• 経口耐性の低下
• 腸内細菌叢異常
• 腸管透過性の増加
• 免疫反応の亢進

化学物質は、身近な環境の一部であるか、医薬品に含まれているかのいずれかであり、この文脈において重要な役割を果たします。そのような化学物質の例としては、ヒドラジン、染毛剤、トリクロロエチレン、タートラジン、有害廃棄物、産業排出物などが挙げられます。^{[ 53 ]}

紫外線は、皮膚筋炎などの自己免疫疾患の発症における潜在的な原因因子として関与している。^{[ 54 ]}さらに、農薬への曝露は、関節リウマチの発症リスクの増加と関連付けられている。^{[ 55 ]}一方、ビタミンDは、特に高齢者において、免疫機能障害を予防することで保護的な役割を果たしているようだ。^{[ 56 ]}

感染性病原体は、自己免疫疾患の発症に重要なステップであるT細胞活性化因子としての役割もますます認識されるようになっている。それらが疾患の発症にどのように寄与するかの正確なメカニズムは、まだ完全には解明されていない。例えば、ギラン・バレー症候群やリウマチ熱などの特定の自己免疫疾患は、感染によって引き起こされると考えられている。^{[ 57 ]}さらに、大規模データの分析により、SARS-CoV-2感染（ COVID-19の原因病原体）と広範囲にわたる新規発症自己免疫疾患の発症リスクの増加との間に有意な関連性があることが明らかになった。^{[ 58 ]}

自己免疫疾患患者の約80%は女性である。^{[ 59 ]}この高い割合の原因については多くの提案がなされているが、明確な説明は得られていない。^{[ 60 ] [ 61 ]}ホルモン因子が関与している可能性が示唆されている。^{[ 62 ]}例えば、一部の自己免疫疾患は、ホルモンレベルが高い妊娠中に悪化する傾向があり（おそらく子供の健康保護を高めるための進化的なメカニズムとして）、^{[ 61 ]}ホルモンレベルが低下する閉経後に改善する。女性はまた、思春期や妊娠中に自己免疫疾患の引き金となる出来事を自然に経験する可能性がある。^{[ 59 ]}男性は女性よりも医療システムとの関わりが少ないため、男性による報告不足も要因の一つである可能性がある。^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}

特定のウイルス感染症や細菌感染症は自己免疫疾患と関連付けられています。^{[ 68 ]}例えば、連鎖球菌性咽頭炎の原因菌である化膿レンサ球菌が、心臓に影響を与える自己免疫反応であるリウマチ熱を引き起こす可能性があることが研究で示唆されています。[ 69 ]同様に^、伝染性単核球症の原因となるエプスタイン・バーウイルスと、その後の多発性硬化症やループスの発症との関連性を示唆する研究もあります。 ^{[ 70 ] [ 71 ]}

もう一つの注目すべき点は、自己と非自己を区別する免疫系の能力であり、この機能は自己免疫疾患で損なわれます。健康な人では、免疫寛容によって免疫系が自身の細胞を攻撃することが防がれます。このプロセスが失敗すると、免疫系は自身の組織に対する抗体を産生し、自己免疫反応を引き起こす可能性があります。^{[ 72 ]}

自己反応性T細胞の除去は、主にT細胞の成熟を担う器官である胸腺内で「ネガティブセレクション」と呼ばれるメカニズムによって行われる。^{[ 73 ]}このプロセスは自己免疫に対する重要な防御線として機能する。これらの防御メカニズムが機能しなくなると、自己反応性細胞のプールが免疫系内で機能し、自己免疫疾患の発症につながる可能性がある。

カンピロバクター・ジェジュニなどの一部の感染性病原体は、体の自己分子に似ているが同一ではない抗原を持っています。分子模倣として知られるこの現象は、交差反応性を引き起こす可能性があり、そのような感染に対する免疫応答が、意図せず自己抗原にも反応する抗体の産生につながります。^{[ 74 ]}その一例がギラン・バレー症候群で、 C. jejuni感染に対する反応として生成された抗体が、末梢神経軸索のミエリン鞘のガングリオシドにも反応します。^{[ 75 ]}

自己免疫疾患の診断における最初のステップは、通常、患者の病歴の徹底的な評価と包括的な身体検査です。^{[ 34 ]}臨床医は、患者の症状、自己免疫疾患の家族歴、および自己免疫反応を引き起こす可能性のある環境要因への曝露に細心の注意を払うことがよくあります。身体検査では、自己免疫疾患に共通する特徴である炎症や臓器損傷の兆候が明らかになることがあります。

臨床検査は自己免疫疾患の診断において極めて重要な役割を果たします。これらの検査によって、自己抗体やその他の免疫マーカーの存在を特定することができ、これらは自己に対する免疫反応を示しています。

• 自己抗体検査：多くの自己免疫疾患は自己抗体の存在によって特徴づけられます。血液検査では、体自身の組織に向けられたこれらの抗体を特定できます。^{[ 77 ]}例えば、抗核抗体（ANA）検査は、全身性エリテマトーデスやその他の自己免疫疾患の診断によく使用されます。
• 全血球数検査：血球数検査は、自己免疫疾患で影響を受ける可能性のあるさまざまな血球の数と特性に関する貴重な情報を提供します。 ^{[ 78 ] [ 53 ] [ 76 ]}
• C反応性タンパク質と赤血球沈降速度：これらの検査は体内の炎症レベルを測定するもので、自己免疫疾患ではしばしば上昇します。 ^{[ 76 ] [ 53 ]}
• 臓器特異的検査：特定の自己免疫疾患は特定の臓器を標的とするため、これらの臓器の機能を評価する検査は診断に役立ちます。例えば、甲状腺機能検査は自己免疫性甲状腺疾患の診断に用いられ、生検は小腸の損傷を特定することでセリアック病の診断に役立ちます。

場合によっては、画像検査を用いて臓器の関与や損傷の程度を評価することがあります。例えば、胸部X線検査やCTスキャンは、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの疾患における肺の病変を特定できます。一方、MRIは多発性硬化症における脳や脊髄の炎症や損傷を明らかにすることができます。

自己免疫疾患に伴う症状は多様で非特異的であるため、鑑別診断（類似した症状を示す複数の疾患のうち、患者の病気の原因となっている疾患を特定すること）は診断過程において重要な部分を占めます。これには多くの場合、感染症、悪性腫瘍、遺伝性疾患など、症状の他の潜在的な原因を除外することが含まれます。

多くの自己免疫疾患は全身性疾患であるため、診断と治療には多職種連携によるアプローチが必要となる場合があります。疾患によって影響を受ける臓器やシステムに応じて、リウマチ専門医、内分泌専門医、消化器専門医、神経内科医、皮膚科医、その他の専門医が関与する可能性があります。

要約すると、自己免疫疾患の診断は、臨床データ、検査データ、画像データを徹底的に評価する必要のある複雑なプロセスです。これらの疾患は多様な性質を持つため、正確な診断には、多くの場合複数の専門医が関与する個別化されたアプローチが不可欠です。

幹細胞移植は研究されており、特定の症例では有望な結果を示している。^{[ 95 ]}

1型糖尿病で破壊される膵臓β細胞を置き換えるための臨床試験が進行中である。^{[ 96 ]}

この理論によれば、免疫応答のエフェクター機能は、免疫系の細胞および体液性成分によって発現されるグリカン（多糖類）によって媒介される。自己免疫疾患を持つ人は、炎症誘発性免疫応答が優位となるようにグリコシル化プロファイルに変化がある。さらに、個々の自己免疫疾患は独自のグリカンシグネチャーを持つと仮説が立てられている。^{[ 97 ]}

衛生仮説によれば、高いレベルの清潔さは、子供たちが過去よりも少ない抗原にさらされることを引き起こし、免疫系が過剰に活性化し、自分の組織を異物と誤認する可能性が高くなり、喘息などの自己免疫疾患やアレルギー疾患につながる。^{[ 98 ]}

ビタミン D は、適応免疫応答と自然免疫応答を助ける免疫調節因子として知られています。^{[ 99 ] [ 100 ]}遺伝的または環境的影響によるビタミン D の欠乏は、より非効率的で弱い免疫応答につながり、自己免疫疾患の発症の一因とみなされます。^{[ 100 ]}ビタミン D が存在すると、ビタミン D 応答要素がコード化され、パターン認識受容体応答とそれらの応答に関連する遺伝子を介して発現されます。^{[ 99 ]}発現される特定の DNA 標的配列は 1,25-(OH)2D3 として知られています。^{[ 99 ]} 1,25-(OH)2D3 の発現は、マクロファージ、樹状細胞、T 細胞、およびB 細胞によって誘導されます。^{[ 99 ]} 1,25-(OH)2D3 が存在すると、免疫系の炎症性サイトカインの産生が抑制され、より寛容性の制御性 T 細胞が発現します。^{[ 99 ]}これは、ビタミン D が細胞成熟、特に T 細胞、およびその表現型の発現に影響を与えるためです。^{[ 99 ]} 1,25-(OH)2D3 の発現が不足すると、制御性 T 細胞の寛容性が低下し、寛容性の低い T 細胞への抗原提示が増加し、炎症反応が増加する可能性があります。^{[ 99 ]}