ヒ素中毒

米国の成人の平均摂取 ヒ素量は1日あたり3.2μgで、範囲は1～ 20μgと推定されている。^{[ 14 ]}子供の推定値も同様であった。^{[ 15 ]}

食品には多くの有機ヒ素化合物も含まれています。食品には幅広い種類のヒ素含有化合物が見つかっていますが、ヒ素化合物の毒性は大きく異なる場合があります。 ^{[ 16 ]}魚介類は、アルセノベタインの形で有機ヒ素の一般的な供給源です。^{[ 17 ]}一部の食品源に見られるアルセノコリンは無毒であるという証拠があります。^{[ 18 ] [ 19 ]}アルセノ糖は一部の魚介類に存在し、in vitro研究により、無機ヒ素と三価メチル化ヒ素代謝物の両方よりも毒性が著しく低いことが示されています。^{[ 20 ]}

米は土壌からのヒ素の蓄積に対して特に感受性が高いことがわかっています。^{[ 21 ]} 米国で栽培された米には平均260 ppbのヒ素が含まれていますが、米国のヒ素摂取量は世界保健機関が推奨する限度をはるかに下回っています。^{[ 22 ]}中国は食品中のヒ素の限度（150 ppb） の基準を設定しており、 ^{[ 23 ]}米中のヒ素濃度は水中の濃度を上回っています。^{[ 24 ]}  

欧州委員会（2000年）の報告によると、大気中のヒ素濃度は、遠隔地では0～1  ng/m³ ^、農村部では0.2～1.5  ng/m³ ^、都市部では0.5～3  ng/m³ ^、 工業地帯周辺では最大約50 ng/m³^に達する。欧州委員会（2000年）は、これらのデータに基づき、食品、喫煙、水、土壌と比較して、大気からのヒ素曝露は総曝露量の1%未満であると推定した。

鉛とヒ素を含む農薬の使用はとうに中止されているが、広範囲の土地が汚染されたままになっている。^{[ 25 ]}

ヒ素系殺虫剤の中には、現在でも使用されているものがある。クロム酸銅ヒ素は、 1940年代から米国で木材防腐剤として登録されており、木材を昆虫や微生物から保護する。2003年、クロム酸銅ヒ素の製造業者は、この化学物質で処理された住宅用木材の自主回収を開始した。2008年環境保護庁法の最終報告書では、クロム酸銅ヒ素は、海洋施設（杭や構造物）、電柱、砂利敷きの道路構造物など、非住宅用途での使用が依然として承認されていると述べられている。

銅精錬産業における曝露研究ははるかに広範囲にわたり、銅精錬の副産物であるヒ素と吸入による肺がんとの間に明確な関連性が確立されている。^{[ 26 ]}これらの研究の一部では、皮膚および神経学的影響も増加した。^{[ 27 ]}さらなる職業上の管理が導入され、労働者はより低いヒ素濃度に曝露されたが、これらの研究で測定されたヒ素曝露は、約0.05～0.3  mg/m3^の 範囲であり、通常の空気中濃度（0～0.000003 mg/m3 ^）よりもかなり高い。^{[ 28 ]}

亜ヒ酸塩はアセチルCoAの生成だけでなく、コハク酸脱水素酵素も阻害します。ヒ酸塩は多くの反応でリン酸を置換することができます。試験管内ではGlc-6-ヒ酸塩を生成できるため、ヘキソキナーゼが阻害される可能性があると主張されています。^{[ 36 ]}（最終的には、これが慢性ヒ素中毒における筋力低下につながるメカニズムである可能性があります。）グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素反応では、ヒ酸塩が酵素に結合したチオエステルを攻撃します。生成された1-アルセノ-3-ホスホグリセリン酸は不安定で、自然に加水分解されます。したがって、解糖系におけるATP生成は、ホスホグリセリン酸キナーゼ反応を迂回しながら阻害されます。 （さらに、赤血球中の2,3-ビスホスホグリセリン酸の形成が影響を受け、ヘモグロビンの酸素親和性が高まり、その結果チアノーゼが増強される可能性がある。） Gresser（1981）が示したように、ミトコンドリアサブ粒子は、コハク酸の存在下でADPとヒ酸からアデノシン-5'-二リン酸ヒ酸を合成する。したがって、さまざまなメカニズムにより、ヒ酸は細胞呼吸の障害を引き起こし、その結果ATPの生成が減少する。^{[ 37 ]}これは、曝露された細胞のATP枯渇、ミトコンドリアと細胞の腫脹、肝細胞のグリコーゲン枯渇、肝臓、心臓、腎臓の脂肪変性の組織病理学的所見と一致する。

実験では、ラット動物モデルで動脈血栓症の増強、血小板中のセロトニン、トロンボキサンA[2]、接着タンパク質の増加が実証され、ヒト血小板でも同様の反応がみられた。^{[ 38 ]}血管内皮への影響は、最終的にはヒ素誘発性一酸化窒素の生成によって媒介される可能性がある。B細胞株TA3におけるリソソームプロテアーゼカテプシンLの阻害に必要な濃度よりもかなり低い+3As濃度で、​​同じB細胞株のアポトーシスを誘発するのに十分であることが実証され、後者は免疫抑制効果を媒介するメカニズムである可能性がある。^{[ 39 ]}

その共変異原性効果は、塩基およびヌクレオチド除去修復の妨害によって説明でき、最終的には亜鉛フィンガー構造との相互作用を介して説明できる。^{[ 40 ]}ジメチルアルシン酸、DMA(V)は、ヒト上皮II型細胞において5～100 mMの濃度で修復酵素の阻害によりDNA一本鎖切断を引き起こした。^{[ 41 ] [ 42 ]}

MMA(III)とDMA(III)は、超らせん状ΦX174 DNAの切断を引き起こすことで直接遺伝毒性を示すことも明らかになった。^{[ 43 ]ヒ素曝露量の増加は、染色体異常[ 44 ]} 、小核^{[ 45 ] [ 46 ]} 、および姉妹染色分体交換の頻度増加と関連している。染色体異常の説明としては、タンパク質チューブリンと有糸分裂紡錘体のヒ素に対する感受性が挙げられる。組織学的観察により、細胞の完全性、形状、および運動への影響が確認されている。^{[ 47 ]}

DMA(III)は分子状酸素との反応により活性酸素種を生成する。生成される代謝産物はジメチルヒ素ラジカルとジメチルヒ素ペルオキシルラジカルである。^{[ 48 ]} アスコルビン酸を同時に投与した場合、DMA(III)とDMA(V)の両方がウマの脾臓およびヒトの肝臓フェリチンから鉄を放出することが示されている。したがって、活性酸素種の生成が促進される可能性がある。^{[ 49 ]} さらに、ヒ素は、特にチオール基を含む細胞の抗酸化物質を枯渇させることにより、酸化ストレスを引き起こす可能性がある。上記のような活性酸素種、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素の蓄積は、低濃度では異常な遺伝子発現を引き起こし、高濃度では脂質、タンパク質、DNAの損傷を引き起こし、最終的に細胞死につながる。ラット動物モデルでは、DMA(V)投与後に尿中の8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（活性酸素種によるDNA損傷のバイオマーカー）濃度を測定した。対照群と比較すると、有意に増加していた。^{[ 50 ]}この理論は、ヒ素に曝露された個体で平均血清脂質過酸化物の上昇が認められ、それが無機ヒ素およびメチル化代謝物の血中濃度と相関し、全血中の非タンパク質スルフィドリル（NPSH）濃度と逆相関していたことを発見した横断研究によってさらに裏付けられている。^{[ 51 ]}

別の研究では、全血中のヒ素濃度と血漿中の反応性酸化物質濃度との関連性、および血漿抗酸化物質との逆相関関係が発見された。^{[ 52 ]}後者の研究の発見は、メチル化が酸化ストレスに関して実際に解毒経路である可能性を示唆している。結果は、ヒ素のメチル化能力が低いほど、血漿抗酸化能力のレベルが低いことを示した。Kitchin (2001) がレビューしたように、酸化ストレス理論は、ヒ素曝露に関連する好ましい腫瘍部位を説明する。^{[ 53 ]}肺には高い酸素分圧が存在し、DMA(III) は肺を介して気体状態で排泄されることを考慮すると、これは特別な脆弱性のもっともらしいメカニズムであるように思われる。DMA が肝臓でのメチル化によって生成され、腎臓を介して排泄され、その後膀胱に蓄積されるという事実は、他の腫瘍の局在を説明する。

DNAメチル化に関しては、ヒ素とメチルトランスフェラーゼの相互作用により、過剰メチル化によって腫瘍抑制遺伝子が不活性化されるという研究もあれば、SAMの欠如により低メチル化が起こり、異常な遺伝子活性化につながるという研究もある。^{[ 54 ]} Zhongら（2001）による亜ヒ酸に曝露したヒト肺A549細胞、腎臓UOK123細胞、UOK109細胞、UOK121細胞を用いた実験では、メチル化感受性任意プライマーポリメラーゼ連鎖反応により8種類の異なるDNA断片が分離された。^{[ 55 ]}その結果、断片のうち6つが過剰メチル化され、2つが低メチル化されていることが判明した。^{[ 55 ]} DNAメチルトランスフェラーゼmRNAと酵素活性のレベルが高いことがわかった。^{[ 55 ]}

キチン（2001）は、細胞増殖、ひいては発癌につながる成長因子の変化のモデルを提案した。^{[ 53 ]}観察から、慢性的な低用量ヒ素中毒は、その急性毒性に対する耐性の増加につながることが知られている。^{[ 56 ] [ 57 ]} MRP1を過剰発現する肺腫瘍GLC4/Sb30細胞は、亜ヒ酸とヒ酸をほとんど蓄積しない。これは、MRP-1依存性排出を介して行われる。^{[ 58 ]}排出にはグルタチオンが必要であるが、ヒ素-グルタチオン複合体の形成は必要ない。^{[ 59 ]}

多くのメカニズムが提案されているものの、慢性ヒ素中毒のメカニズムを説明する明確なモデルは存在しない。毒性および発がん性の主な事象は、組織特異的である可能性がある。発がん様式に関する現在のコンセンサスは、ヒ素が主に腫瘍促進剤として作用するというものである。その共発がん性はいくつかのモデルで実証されている。しかし、慢性的にヒ素に曝露されたアンデスの人々（紫外線に最も極度に曝露されている）が慢性ヒ素曝露によって皮膚がんを発症しないといういくつかの研究結果は不可解である。^{[ 60 ]}

無機ヒ素の2つの形態、還元型（三価As(III)）と酸化型（五価As(V)）は、組織や体液に吸収され蓄積される可能性がある。^{[ 61 ]}肝臓では、ヒ素の代謝には酵素的および非酵素的メチル化が関与しており、哺乳類の尿中に最も頻繁に排泄される代謝物（90%以上）はジメチルアルシン酸またはカコジル酸、DMA(V)である。^{[ 62 ]}ジメチルアルシン酸はエージェントブルーとしても知られており、ベトナム戦争で除草剤として使用された。

ヒトでは、無機ヒ素はグルタチオンを用いて五酸化物から三酸化物へと非酵素的に還元されるか、あるいは酵素によって媒介される。五酸化物ヒ素が三酸化物ヒ素に還元されると、その毒性と生物学的利用能が増加する。メチル化はメチルトランスフェラーゼ酵素によって起こる。S-アデノシルメチオニン（SAM）はメチル供与体として機能する可能性がある。様々な経路が用いられ、主な経路は現在の細胞環境に依存する。^{[ 63 ]}結果として生じる代謝産物は、モノメチルアルソン酸、MMA(III)およびジメチルアルシン酸、DMA(III)である。

メチル化は解毒プロセスと考えられてきたが、+5 As から +3 As への還元は、代わりに生体活性化とみなされる可能性がある。^{[ 64 ]} 5価有機ヒ素は無機5価ヒ素よりもチオール基への親和性が低いため、「As[III]中間体の蓄積が許されない」場合、メチル化は解毒である可能性があるという別の提案がある。 ^{[ 63 ]} Gebel (2002) は、メチル化は排泄促進による解毒であると述べている。^{[ 65 ]}発がん性に関しては、メチル化は毒性とみなされるべきであると示唆されている。^{[ 53 ] [ 66 ] [ 67 ]}

ヒ素、特に+3 Asは、単一のスルフィドリル基に結合するが、隣接するスルフィドリル基への親和性はより高いため、さまざまなタンパク質と反応してその活性を阻害する。非必須部位への亜ヒ酸の結合が解毒に寄与する可能性も提案されている。^{[ 68 ]亜ヒ酸は、グルタチオン還元酵素[ 69 ]やチオレドキシン還元酵素[ 70 ]}などのジスルフィド酸化還元酵素ファミリーのメンバーを阻害する。

残りの未結合ヒ素（10%以下）は細胞内に蓄積し、時間の経過とともに皮膚がん、膀胱がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がんを引き起こす可能性があります。^{[ 62 ]}ヒトにおけるその他のヒ素毒性は、血液、骨髄、心臓、中枢神経系、消化管、生殖腺、腎臓、肝臓、膵臓、皮膚組織で観察されています。^{[ 62 ]}

成人におけるヒ素の急性最小致死量は、70～200  mgまたは1  mg/kg/日と推定されている。^{[ 71 ]}

もう 1 つの側面は、ヒ素の影響が熱ショック応答と類似している点です。短期間のヒ素曝露は、27、60、70、72、90、および 110 kDa の質量を持つ熱ショックタンパク質、メタロチオネイン、ユビキチン、マイトジェン活性化 [MAP] キナーゼ、細胞外調節キナーゼ[ERK]、c-jun 末端キナーゼ [JNK]、および p38 を誘導するシグナル伝達に影響を及ぼします。^{[ 47 ] [ 72 ]} JNK および p38 を介して、通常は成長因子およびサイトカインによって活性化される c-fos、c-jun、および egr-1 を活性化します。^{[ 47 ] [ 73 ] [ 74 ]}これらの影響は投与レジメンに大きく依存し、逆になる場合もあります。

Del Razo (2001) がレビューしたいくつかの実験で示されているように、低レベルの無機ヒ素によって誘発される活性酸素種は、アクチベータータンパク質 1 (AP-1) および核因子 κB ( NF-κB ) の転写と活性を増加させ (MAPK レベルの上昇によって強化される可能性がある)、その結果、c-fos/c-jun の活性化、炎症誘発性および成長促進性サイトカインの過剰分泌、細胞増殖の刺激が引き起こされる。^{[ 72 ] [ 75 ]} Germolec ら (1996) は、ヒ素汚染飲料水に慢性的に曝露された個人の皮膚生検で、サイトカイン発現と細胞増殖の増加を発見した。^{[ 76 ]}

AP-1 と NF-κB の増加は明らかに mdm2 タンパク質のアップレギュレーションも引き起こし、これにより p53 タンパク質のレベルが低下します。^{[ 77 ]}したがって、p53 の機能を考慮すると、p53 の欠如は発がんに寄与する突然変異のより速い蓄積を引き起こす可能性があります。しかし、高濃度の無機ヒ素は NF-κB の活性化と細胞増殖を阻害します。Hu ら (2002) の実験では、+3 亜ヒ酸ナトリウムへの急性 (24 時間) 曝露後に AP-1 と NF-κB の結合活性が増加することが示されましたが、長期曝露 (10～12 週間) では逆の結果となりました。^{[ 78 ]}著者らは、前者は防御反応として解釈できるが、後者は発がんにつながる可能性があると結論付けています。^{[ 78 ]}矛盾する結果と関連するメカニズム仮説が示すように、ヒ素のシグナル伝達に対する急性効果と慢性効果には違いがあり、これはまだ明確には理解されていません。

研究により、ヒ素によって生成される酸化ストレスが、核転写因子PPAR、AP-1、NF-κBのシグナル伝達経路^{[ 62 ] [ 78 ] [ 79 ]}、および炎症性サイトカインIL-8とTNF-αのシグナル伝達経路を阻害する可能性が^{あることが示されています[ 62 ] [ 78 ] [ 79 ][80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] 。}酸化ストレスがシグナル伝達経路に干渉すると、細胞増殖、メタボリックシンドロームX、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満、インスリン抵抗性、炎症、および2型糖尿病に関連する生理学的プロセスに影響を与える可能性があります。 ^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]}最近の科学的証拠により、PPAR の生理的役割が、脂肪酸の ω- ヒドロキシル化、炎症誘発性転写因子 (NF-κB および AP-1)、炎症誘発性サイトカイン (IL-1、-6、-8、-12、および TNF-α)、細胞接着分子 (ICAM-1 および VCAM-1)、誘導型一酸化窒素合成酵素、炎症誘発性一酸化窒素 (NO)、および抗アポトーシス因子の阻害において明らかになった。^{[ 62 ] [ 80 ] [ 85 ] [ 87 ] [ 88 ]}

疫学研究では、ヒ素で汚染された飲料水の慢性的な摂取と2型糖尿病の発症率との間に相関関係があることが示唆されている。^{[ 62 ]}治療薬に曝露された後のヒトの肝臓は、肝非肝硬変性門脈圧亢進症、線維化、および肝硬変を示す可能性がある。^{[ 62 ]}しかし、文献には、ヒ素と2型糖尿病の発症との間の因果関係を示す十分な科学的証拠は提供されていない。^{[ 62 ]}

ジメルカプロールとジメルカプトコハク酸（スクシマー）は、血液タンパク質からヒ素を隔離するキレート剤であり、急性ヒ素中毒の治療に使用されます。最も重要な副作用は高血圧です。ジメルカプロールはスクシマーよりもかなり毒性が強いです。^{[ 92 ]}ジメルカプトコハク酸モノエステル、例えばMiADMSAは、ヒ素中毒の有望な解毒剤です。^{[ 93 ]}

ヒ素除去技術は、飲料水からヒ素を除去する効率を高めるために改良された従来の処理プロセスです。沈殿プロセス、吸着プロセス、イオン交換プロセス、分離（膜）プロセスなどの除去プロセスの中には技術的に実現可能なものもありますが、コストが高すぎる場合があります。^{[ 109 ]}

発展途上国にとっての課題は、こうした技術に資金を提供する手段を見つけることである。例えば、環境保護庁は、MCL規則を施行するための処理、監視、報告、記録管理、および管理にかかる全国年間総費用を約1億8100万ドルと見積もっている。費用の大部分は、公共水道システム内のヒ素を削減するために必要な処理技術の設置と運用によるものである。^{[ 113 ]}