ネッド4L

ネッド4L
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2LAJ、2LB2、2LTY、2MPT、2NSQ、2ONI、3JVZ、3JW0、5HPK
識別子
エイリアス	NEDD4L、NEDD4-2、NEDD4.2、RSP5、hNEDD4-2、神経前駆細胞発現、発達的にダウンレギュレーションされた4様、E3ユビキチンタンパク質リガーゼ、PVNH7、NEDD4様E3ユビキチンタンパク質リガーゼ
外部ID	オミム：606384; MGI : 1933754;ホモロジーン: 86986;ジーンカード：NEDD4L; OMA :NEDD4L - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 18番染色体（ヒト）[1] バンド 18q21.31 始める 58,044,226 bp [1] 終わり 58,401,540 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 18番染色体（マウス）[2] バンド 18|18 E1 始める 64,887,705 bp [2] 終わり 65,217,828 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 心室帯 神経節隆起 鼻粘膜の嗅覚領域 右肺 二次卵母細胞 膵臓の体 左肺の上葉 直腸 結腸上皮 人間の腎臓 トップの表現 吻側回遊流 嗅結節 受精卵 乳頭体 側坐核 二次卵母細胞 ハベヌラ 前扁桃体領域 外側中隔核 左肺葉 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 カリウムチャネル阻害活性 ナトリウムチャネル調節活性 膜貫通トランスポーター結合 ナトリウムチャネル阻害活性 カリウムチャネル調節活性 タンパク質結合 トランスフェラーゼ活性 ユビキチンタンパク質転移酵素活性 ユビキチンタンパク質リガーゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞膜 細胞内解剖構造 核質 細胞外エクソソーム エンドソーム 多胞体 ゴルジ体 細胞質 生物学的プロセス ナトリウムイオン膜輸送の負の調節 細胞分化 カベオリンを介したエンドサイトーシスの正の制御 排泄 タンパク質分解過程の正の調節 ウイルスのライフサイクル ナトリウムイオン輸送 細胞内ナトリウムイオン恒常性 ナトリウムイオン膜輸送活性の負の調節 膜電位の調節 イオン膜輸送の調節 心室筋細胞の活動電位 金属イオンへの反応 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 タンパク質モノユビキチン化 水の恒常性 膜脱分極の調節 タンパク質K48結合ユビキチン化 エンドサイトーシスの正の調節 細胞表面へのタンパク質の局在の負の調節 イオン膜輸送 カリウムイオン膜輸送体の活性の負の調節 タンパク質のユビキチン化 カリウムイオン膜輸送体の活性の調節 タンパク質分解過程の調節 カリウムイオン膜輸送の負の調節 膜再分極の調節 樹状突起伸長の正の調節 プロテアソームを介したユビキチン依存性タンパク質分解プロセス タンパク質ポリユビキチン化 ウイルスプロセス ユビキチン依存性タンパク質分解プロセス タンパク質の安定性の調節 樹状突起形態形成の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 23327 83814 アンサンブル ENSG00000049759 ENSMUSG00000024589 ユニプロット Q96PU5 翻訳 RefSeq (mRNA) NM_001144964 NM_001144965 NM_001144966 NM_001144967 NM_001144968 NM_001144969 NM_001144970 NM_001144971 NM_001243960 NM_015277 NM_001114386 NM_031881 RefSeq (タンパク質) NP_001138436 NP_001138437 NP_001138438 NP_001138439 NP_001138440 NP_001138441 NP_001138442 NP_001138443 NP_001230889 NP_056092 NP_001107858 NP_114087 NP_001390936 NP_001390937 NP_001390938 NP_001390942 場所 (UCSC) 18章: 58.04 – 58.4 Mb 18章: 64.89 – 65.22 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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神経前駆細胞発現発現発達的ダウンレギュレーション遺伝子4様（NEDD4L）またはNEDD4-2は、NEDD4ファミリーの酵素（ユビキチンリガーゼ）です。ヒトでは、タンパク質はNEDD4L 遺伝子によってコードされています。^{[5] [6] [7] [8]}マウスでは、タンパク質は一般にNEDD4-2および遺伝子Nedd4-2として知られています。

NEDD4-2はユビキチン化して腎臓の集合管にある上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）をダウンレギュレーションし、アルドステロンの作用に対抗して塩分排泄を増加させることが示されています。リドル症候群ではNEDD4はENaCに結合できず、塩分貯留と高血圧を引き起こします。^[9]

NEDD4Lは、E3 HECTドメインユビキチンリガーゼのNEDD4ファミリーに属します。 ^{[10] [11] [12] [13]} これは、ファミリーの原型メンバーであるNEDD4の最も近い相同体であり、おそらく遺伝子重複の結果として発生しました。^[12] NEDD4相同体はすべての真核生物に存在しますが、NEDD4Lタンパク質は脊椎動物に限定されています。NEDD4Lタンパク質は、ユビキチン化とエンドサイトーシスを介して多くの膜タンパク質の制御に関与することが知られています。^[10]

NEDD4Lタンパク質は広く発現している。NEDD4-2の主な標的には上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）、Na+-Cl-共輸送体（NCC）、電位依存性ナトリウムチャネル（Navs _）などがあるが、in vitro研究から追加の標的が予測されている。マウスのNEDD4-2遺伝子は動物の生存に不可欠であり、NEDD4Lの多型はヒトの高血圧と関連している。^{[11] [13]}

NEDD4-2タンパク質は、アミノ末端Ca2+-リン脂質結合ドメイン（C2）、4つのWWドメイン（タンパク質間相互作用ドメイン）、およびカルボキシル末端HECTドメイン（ユビキチンリガーゼドメイン）で構成されています。タンパク質内のWWドメインは、基質、調節タンパク質、アダプターとの結合を担っています。これらのドメインは、通常、標的タンパク質内のPPxY（または類似の）モチーフを認識します。^{[10] [11] [12] [13]}

ヒトNEDD4L遺伝子は染色体18q12.31に位置し、38のエクソンがNEDD4Lの複数のスプライスバリアントを転写する。^{[14] [15]}脳、肺、心臓、腎臓で発現するタンパク質にはC2ドメインが含まれる。NEDD4Lの3つの主要な形態は、エクソン1に開始コドンを持つ新規C2ドメインを含むアイソフォームI、アイソフォーム1の実際の開始コドンの上流のエクソン1に代替開始コドンからなる完全な保存されたC2ドメインを持つアイソフォームII、およびエクソン2a-3スプライシングによりC2ドメインを欠くアイソフォームIIIである。アイソフォーム1は腎臓と副腎に豊富に存在するのに対し、アイソフォーム2は主に肺に見られる。^{[15] [16]} NEDD4-2に特異的な抗体は、ほとんどの組織で約110-115kDaの2つの種を認識しますが、そのうちの1つは組織によって異なります。^{[15] [17]}

NEDD4Lはユビキチンタンパク質リガーゼ（E3）であり、E2ユビキチン結合酵素からチオエステルの形でユビキチンを受け取り、それを特定の基質に転移します。^{[11] [12] [13]}

生体内では、NEDD4-2は肺と腎臓のENaC、腎NCC、およびいくつかのNavを制御します。^{[16] [18] [19] [20]} また、EGFR、TGFβ受容体、WNTシグナル伝達を制御することも示されています。^{[21] [22]} NEDD4Lは、ウイルスタンパク質のユビキチン化を介して、ウイルスの出芽およびウイルス潜伏プロセスに関与しています。^{[11] [13] [23]} 試験管内データは、NEDD4-2がいくつかのイオンチャネルやトランスポーターを含む他の多くのタンパク質の制御に関与していることを示唆しています。しかし、これらの結果のほとんどは生体内で検証されていません。^{[12] [13]}

NDFIP1およびNDFIP2タンパク質はNEDD4-2に結合し、その活性および/または基質との相互作用を調節する。^{[24] [25]} インスリンおよびアルドステロンシグナル伝達に応答してキナーゼSGK1およびAKTによってNEDD4-2がリン酸化されると、14-3-3タンパク質との相互作用が生じる。NEDD4-2に結合する14-3-3は、その基質（ENaCサブユニットなど）に結合してユビキチン化する能力を阻害する。^{[26] [27] [28] [29]} USP2-45によるNEDD4-2の自己ユビキチン化および脱ユビキチン化も、NEDD4-2タンパク質の安定性を維持することが知られている。^{[30] [31]}

NEDD4Lは腎臓のENaCとNCCの重要な調節因子であり、この経路の機能不全は高血圧と関連付けられており、リドル症候群はENaCサブユニットの変異がNEDD4Lの結合を阻害する遺伝性疾患である。^{[17] [32] [33]} マウスでは、NEDD4-2の欠失により肺のENaCの細胞表面発現と活性が増加し、肺液の早期除去、気道の乾燥、肺の炎症、周産期致死につながる。^{[32] [34]}

マウスの腎尿細管におけるNEDD4-2の特異的欠失は、ENaCおよびNCCの発現増加につながる。ENaCおよびNCCの調節における重要な機能と一致して、NEDDL多型は特定のヒト集団における本態性高血圧に関連している。^{[35] [36]}マウスニューロンにおけるNEDD4-2の特異的欠失は、軸索分岐欠陥をもたらす。^[37] NEDD4-2ノックアウトマウスから単離された胎児皮質ニューロンは、電位依存性ナトリウム電流の調節不全を示し、^[38]神経障害性疼痛の動物モデルでは、NEDD4-2発現がダウンレギュレーションされていることが判明している。^[39]また、NEDD4-2欠損はDRGニューロンの過剰興奮をもたらし、病的な疼痛に寄与する^[40]

NEDD4LはSCNN1Aと相互作用することが示されている。^{[6] [41]}