グラヤノトキシン

グラヤノトキシンは、日本原産の植物であるLeucothoe grayanaにちなんで名付けられた、19世紀のアメリカの植物学者エイサ・グレイにちなんで名付けられた、密接に関連した神経毒のグループです。^[1]グラヤノトキシンI（グラヤノトキサン-3,5,6,10,14,16-ヘキソール14-アセテート）は、アンドロメドトキシン、アセチルアンドロメドール、ロドトキシン、アセボトキシンとしても知られています。^{[2]グラヤノトキシンは、}ツツジ科のシャクナゲ属の植物によって生成されます。これらの植物の花蜜から作られた蜂蜜、つまり花粉を含む蜂蜜にもグラヤノトキシンが含まれており、一般に「狂った蜂蜜」と呼ばれています。^[3]

この植物やその二次産物（狂蜂蜜を含む）を摂取すると、グラヤノトキシン中毒、狂蜂蜜病、蜂蜜中毒、またはシャクナゲ中毒と呼ばれるまれな毒性反応を引き起こす可能性があります。^{[3] [4]}娯楽用薬物や伝統医学として、トルコとネパールの地域で最も頻繁に生産され、消費されています。^{[5] [6]}

グラヤノトキシンはツツジ科の植物、具体的にはアガリスタ属、クレイビオデンドロン属、 カルミア属、レウコトエ属、リョウニア属、ピエリス属、およびシャクナゲ属によって産生される。^{[3] [7]}シャクナゲ属だけでも、ヨーロッパ、北アメリカ、日本、ネパール、トルコなど世界中の一部の地域に生育する750種以上が含まれる。それらは海抜ゼロから3キロメートル（9,800フィート）を超える高度まで、様々な高度で生育することができる。^[6]これらの種の多くにグラヤノトキシンが含まれるが、有意なレベルを含むのはごくわずかである。グラヤノトキシン濃度が高い種、例えばR. ponticumやR. luteumは、黒海に面したトルコの地域やネパールで最も一般的に見られる。 ^[5]

グラヤノトキシンを産生するシャクナゲの茎、葉、花、花粉、蜜など、ほぼすべての部分にこの分子が含まれています。グラヤノトキシンは、蜂蜜、ラブラドール茶、タバコ、漢方薬などの二次植物製品にも含まれています。^[3]

グラヤノトキシンは低分子量の 疎水性化合物である。^[8]構造的にはポリヒドロキシ化環状ジテルペンとして特徴付けられる。基本構造は窒素を含まない5/7/6/5環系である。^[3] 25種類以上のグラヤノトキシンアイソフォームがシャクナゲ属植物から同定されているが^[6] 、グラヤノトキシンIとIIIが主要な毒性アイソフォームであると考えられている。異なるシャクナゲ属植物には複数の異なるグラヤノトキシンアイソフォームが含まれており、植物の毒性に違いをもたらしている。^[3]

グラヤノトキシンの毒性は、ニューロンの細胞膜にある電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する能力に由来する。Na _v 1. xチャネルは 4 つの相同ドメイン(I-IV) で構成され、それぞれに 6 つの膜貫通αヘリックスセグメント (S1-S6) が含まれる。グラヤノトキシンの結合親和性(IC ₅₀ ) は約 10 μM で、ドメイン I と IV のセグメント 6 (IS6 と IVS6) にあるグループ II 受容体部位に結合する。^{[3]この領域に結合する他の毒素には、アルカロイドの}ベラトリジン、バトラコトキシン、アコニチンなどがある。^[8]

イカの軸索膜を用いた実験では、ナトリウムチャネルの結合はニューロンの内面で起こる可能性が高いことが示されている。^[9]さらに、グラヤノトキシンは、ナトリウムチャネルの活性化構造にのみ結合する。通常、電位依存性ナトリウムチャネルは、細胞膜電位が特定の閾値電圧に達したときにのみ活性化（開く）される。この活性化構造により、ナトリウムイオンの流入が可能になり、細胞の脱分極が起こり、続いて活動電位が発火する。活動電位のピークでは、電位依存性ナトリウムチャネルはすぐに不活性化され、細胞が静止電位に再分極するとリセットされる。グラヤノトキシンが存在する場合、結合によりさらに構造変化が誘発され、ナトリウムチャネルの不活性化が防止され、脱分極が長引く。チャネルを一時的に活性化し、ナトリウムイオンに対する膜透過性を高める能力があるため、グラヤノトキシンは可逆的な Na _v 1. x アゴニストに分類される。^[8]

マッドハニーはトルコの伝統医学で使用されているが、^{[3] [5]}グラヤノトキシン中毒の症例の大部分は、性的機能を高めるためにハチミツを使用する中年男性に発生している。^[10 ]ある症例レビューでは、心拍数の低下と血圧の低下が典型的な影響として報告されている。 ^[5] めまい、吐き気、失神、脱力感は、一般的な神経学的結果として報告されている。 ^{[3] [5] [11]}その他の早期発症症状には、複視やぼやけた視界、唾液分泌過多、発汗、四肢や口の周りの感覚異常などがある。高用量では、協調運動障害、重度で進行性の筋力低下、虚血性心筋梗塞で見られる脚ブロックまたはST部分上昇の心電図変化、結節性調律またはウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの症状が現れることがある。^{[5] [12]}

このグラヤノトキシン病態生理学の主な媒介は、対になった迷走神経（第 10 脳神経）です。^[3]迷走神経は副交感神経系（自律神経系の一枝）の主要構成要素であり、肺、胃、腎臓、心臓などさまざまな臓器を支配しています。心臓の迷走神経刺激は、M ₂サブタイプ ムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）によって媒介されます。^[13]グラヤノトキシン中毒の重症例では、非特異的な「mAChR 拮抗薬」またはムスカリン拮抗薬であるアトロピンを使用して、徐脈やその他の心拍リズム障害を治療することができます。^[11]リズム障害の矯正に加えて、輸液と昇圧剤の投与は、低血圧の治療や他の症状の緩和にも役立ちます。^[11]

低用量のグラヤノトキシンに曝露した患者は、通常数時間以内に回復します。より重篤なケースでは、症状が24時間以上続く場合があり、医療処置が必要になることがあります（前述の通り）。心臓障害のリスクがあるにもかかわらず、グラヤノトキシン中毒が人間にとって致命的になることはめったにありません。^[11]

人間とは対照的に、グラヤノトキシン中毒は他の動物にとって致命的となる可能性がある。^[3]グラヤノトキシンを含む花蜜はミツバチを殺す可能性があるが、一部のミツバチはグラヤノトキシンに耐性があり、花蜜から蜂蜜を生産することができる（下記参照）。英国とアイルランドの研究チームによると、働きバチは害を受けず、より多くの花粉を運ぶため、花粉媒介者として好ましい可能性がある。したがって、植物がグラヤノトキシンを生産することは、マルハナバチによって受粉するために有利である可能性がある。^[14]

グラヤノトキシンを含む植物から花粉や花蜜を集めるミツバチは、グラヤノトキシンを含む蜂蜜を作ることが多い。 ^{[3] [11]}このいわゆる「狂った蜂蜜」は、人間がグラヤノトキシン中毒になる最も一般的な原因である。狂った蜂蜜の小規模生産者は通常、小さな地域または単一の巣から蜂蜜を収穫し、かなりの濃度のグラヤノトキシンを含む最終製品を生産する。対照的に、大規模な蜂蜜生産では、異なる場所から集めた蜂蜜を混ぜることが多く、汚染された蜂蜜の濃度が薄まる。^[11]

マッドハニーは特定の地域で生産されており、特にトルコの黒海地域（ある分析では中毒症例の91％）とネパール（5％）で生産されています。[ ^5]トルコでは、デリバルとして知られるマッドハニーが娯楽用薬物や伝統医学として使用されています。最も一般的には、コーカサス地方のRhododendron luteumとRhododendron ponticumの花蜜から作られています。^[15]ネパールでは、このタイプのハチミツは、幻覚作用と薬効の両方のためにグルン族によって使用されています。 ^[16]

18世紀には、この蜂蜜はアルコール飲料に添加して効力を高めるためにヨーロッパに輸出されました。現代では、地元で消費されるほか、北米、ヨーロッパ、アジアに輸出されています。^{[11] [17] [18]}

様々なシャクナゲの種に加えて、他のいくつかのグラヤノトキシン含有植物からも狂った蜂蜜が作られることがあります。アンドロメダ・ポリフォリアの花蜜から作られた蜂蜜には、全身麻痺や横隔膜麻痺による致命的な呼吸困難を引き起こすのに十分なレベルのグラヤノトキシンが含まれています。 ^{[11] [19]}スプーンウッドやシープローレルなどの類似種から得られた蜂蜜も病気を引き起こす可能性があります。^[11]レストリメリッタ・リマオの蜂蜜も、 A. ポリフォリアの蜂蜜と同様の麻痺効果を生み出し、人間にも有毒です。^[20]

狂気の蜂蜜の酩酊作用は数世紀にわたり疑われており、クセノポン、アリストテレス、ストラボン、大プリニウス^{[17] [21]}、コルメラの記録ではいずれも、 Rhododendron luteumとRhododendron ponticumの花粉または蜜から採れたと思われる「狂気の」蜂蜜を食べて病気になったと報告している。^[22]クセノポンの『アナバシス』によると、侵略してきたギリシャ軍が地元の小アジアの蜂蜜を採取して食べたことで誤って中毒になったが、全員がすぐに回復し、死者は出なかった。^[23]この事件を聞き、外国の侵略者は地元の蜂蜜の危険性を知らないだろうと悟ったミトリダテス王は、後にポンペイウスの軍隊が紀元前69年に小アジアのヘプタコメテスを攻撃した際に、蜂蜜を意図的に毒として使用した。^[24]ローマ兵は毒入りの蜂蜜を騙されて食べた後、錯乱状態になり吐き気を催したが、その時点でミトリダテスの軍隊が攻撃した。^{[25] [26] [27]}

• インキリウス・アルバリウス
• サルパ サルパ
• カリウムチャネル

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