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ベラトリジンは、ユリ科の植物、特にVeratrum 属とSchoenocaulon属に含まれるステロイドアルカロイドです。[ 1 ]皮膚や粘膜から吸収されると、心臓、神経、骨格筋細胞膜の電位依存性ナトリウムイオンチャネルに結合して不活性化を阻害することにより、神経毒として作用します。 [ 2 ]ベラトリジンは神経の興奮性と細胞内Ca2 +濃度を増加させます。
ベラトリジンは、 Schoenocaulon officinaleの種子とVeratrum albumの根茎から単離されている。これらの植物に見られる他のステロイドアルカロイドや、Melanthiaceae科の類似のアルカロイドと同様に、炭水化物部分に結合した配糖体複合体の一部として存在している。[ 1 ]
初期の分離法は、硝酸塩の形成と不溶性の硫酸塩の沈殿に依存していた。[ 3 ]これらの試みの記録は1878年に遡るが、ベラトリジンの最初の真の精製は、1953年にKupchanらによって行われたものである。この方法と後の精製手順は、主にセバジンとベラトリジンを含む、ベラトラム植物に含まれるアルカロイドの混合物であるベラトリンから始まる。硝酸塩は、氷上で1%硫酸にベラトリンを溶解し、硝酸ナトリウムで沈殿させることによって形成される。氷上で水に再懸濁した後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でpH 8.5にし、次にアンモニア水溶液でpH 10にすると、別の沈殿物が形成され、これをエーテルで抽出し、次にクロロホルムで抽出する。エーテル画分とクロロホルム画分を合わせて乾燥させる。乾燥させた残渣を硫酸に溶解し、硫酸アンモニウム溶液を滴下してベラトリジンの硫酸塩を沈殿させる。最後に、水酸化アンモニウムを用いて遊離塩基型を生成する。[ 4 ]
高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）を使用すると、ベラトリンからベラトリジンをより効率的に分離できます。市販のベラトリジンは純度が異なる場合があるため、生物学的研究のためにベラトリジンを分離するには、ベラトリンのHPLC精製が好ましい方法です。[ 3 ]
ベラトリジンは、 C-ノル-D-ホモステロイドアルカロイドに属するベラセビンの誘導体である3-ベラトロ酸エステルです。このアルカロイドおよび関連アルカロイドの分子構造と立体化学は、数十年にわたる化学的研究の後にようやく確立されました。 [ 5 ]ベラトリジンの構造は、NMR分光法[ 6 ]およびX線結晶構造解析[ 7 ]によって確認されています。
ベラトリジンは、珍しいステロイド骨格を示します。コレステロールのように、3つの6員環と1つの5員環からなる典型的な4員環核では、5員環は末端にあります。ベラトリジンや他のベラトルムアルカロイドでは、5員環は2番目と3番目の6員環の間にあります。[ 1 ]
ベラトリジンのベンゼン環は、比較的穏やかな反応条件下で誘導体化を可能にする。[ 8 ]
ベラトリジンのpKaは9.54です。[ 4 ]エーテルにはわずかに溶け、エタノールとDMSOには溶け、クロロホルムにはよく溶けます。[ 9 ]水への溶解度はpHに依存します。遊離塩基型はわずかに溶けますが、1 M HClには容易に溶けます。[ 9 ]硝酸塩は水にわずかに溶けます。[ 10 ]硫酸塩は非常に吸湿性があります。[ 10 ]
ベラトリジンは神経の興奮性を高めることで神経毒として作用します。電位依存性ナトリウムチャネルの結合部位2（バトラコトキシン、アコニチン、グラヤノトキシンが結合する部位と同じ）に結合し、持続的な活性化を引き起こします。[ 11 ]ベラトリジンは活性化閾値をより負の電位にシフトさせることでナトリウムチャネルの不活性化を阻害します。その結果生じるNa +の流入は細胞内Ca2 +濃度の増加にもつながり、神経損傷の原因となる活性酸素種の過剰産生を引き起こします。[ 12 ]
ベラトリジンは皮膚や粘膜から、また経口摂取によって容易に吸収されます。最も影響を受ける組織は心臓、神経、骨格筋です。[ 2 ]ベラトリジン中毒の主な症状には、重度の吐き気、徐脈、低血圧、呼吸困難、唾液分泌過多、筋力低下などがあります。[ 13 ]治療には、活性炭、アトロピン、ベンゾジアゼピン（発作を起こしている場合）の投与が含まれます。 [ 13 ]
ベラトリジンはナトリウムチャネルに作用して細胞を脱分極させる能力があるため、神経線維や筋線維の電気的特性の研究のための神経薬理学的ツールとして応用できる。[ 3 ]また、運動ニューロン刺激に対する筋肉の反応を高める可能性を考慮して、重症筋無力症の治療薬としても試験されている。[ 13 ]
さらに、この化合物は最近、精子の前進運動性を高めることが報告されている（ただし、それ自体では過活性化を引き起こさない）。精子受精能獲得時に起こるタンパク質チロシンリン酸化を促進する可能性があり、その効果はリドカインやテトロドトキシンの存在下では阻害される。
ベラトリジン単独では先体反応に何ら影響を与えないと報告されているが、プロゲステロン誘発性の先体反応を阻害する能力がある。さらに、ベラトリジンは膜電位をより正の方向に変化させる効果があり、プロゲステロンが細胞内カルシウム濃度（[Ca 2+ ]i）および精子膜電位に及ぼす影響も変化させる。
Na v 1.8の活性化はベラトラジンの作用機序における重要なポイントであり、結果としてこのナトリウムイオンチャネルがこの化合物の効果を調整します。ベラトラジンは他の Na Vチャネルも活性化します。これらの事実は、ヒト精子の受精能獲得における運動性、受精能獲得、プロゲステロン誘導性先体反応の調節など、成熟精子機能の調節におけるこれらのベラトラジン感受性タンパク質の重要性を裏付けています。[ 14 ]
ベラトリジンは、光スイッチ可能なアゾベンゼン基（アゾベラトリジン）を導入するように合成的に修飾されており、これにより、ニューロンや心筋細胞におけるNa V増強活性を光で制御することが可能になっている。[ 8 ]この方法を用いることで、蛍光タグや放射性タグの導入など、後期段階でのさらなる修飾が可能となる。