悪液質

悪液質
その他の名前	消耗症候群
癌関連悪液質の患者
専門	腫瘍学、内科、理学療法・リハビリテーション
症状	突然の体重減少、食事のサインの変化
予後	とても貧しい
頻度	1%
死亡者（数	年間150万～200万人

悪液質（/ k ə ˈ k ɛ k s i ə / ^[1]）は、基礎疾患に関連する複雑な症候群であり、栄養補給では完全には回復しない継続的な筋肉減少を引き起こします。さまざまな疾患が悪液質を引き起こす可能性がありますが、最も一般的なのは癌、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓病、およびエイズです。これらの状態による全身性炎症は、代謝と体組成に有害な変化を引き起こす可能性があります。不十分なカロリー摂取による体重減少とは対照的に、悪液質は脂肪減少ではなく主に筋肉減少を引き起こします。確立された診断基準がないため、悪液質の診断は困難な場合があります。悪液質は基礎疾患の治療により改善する可能性がありますが、他の治療法のメリットは限られています。悪液質は死亡率の上昇と生活の質の低下に関連しています。

この用語はギリシャ語のκακός kakos「悪い」と ἕξις hexis「状態」から来ています。

悪液質はさまざまな病状によって引き起こされますが、末期がんに最も多く見られ、がん悪液質として知られています。がん患者の約50％が悪液質を発症します。上部消化管がんおよび膵臓がんの患者は、悪液質症状を発症する頻度が最も高くなります。悪液質の有病率は進行期に上昇し、末期がん患者の80％に影響を与えると推定されています。^[2]

うっ血性心不全、エイズ、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓病も悪液質を引き起こすことが多い疾患です。^[3]悪液質は、嚢胞性線維症、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、認知症、結核、多系統萎縮症、水銀中毒、クローン病、トリパノソーマ症、関節リウマチ、セリアック病、その他の全身性疾患の進行期の結果であることもあります。^{[4] [5]}

これらの疾患が悪液質を引き起こす正確なメカニズムは十分に解明されておらず、複数の疾患経路が関与する多因子性である可能性が高い。腫瘍壊死因子(TNF) (別名「カケキシン」または「カケクチン」)、インターフェロン ガンマ、インターロイキン 6などの炎症性サイトカインが中心的な役割を果たしていると思われる。TNF は、ユビキチン プロテアソーム経路を介して骨格筋と脂肪組織に直接異化作用を及ぼすことが示されている。このメカニズムには、転写因子NF-κBの上方制御につながる活性酸素種の形成が関与している。NF-κB は、サイトカインとサイトカイン受容体をコードする遺伝子の既知の調節因子である。サイトカインの産生増加は、筋原線維タンパク質のタンパク質分解と分解を誘導する。^{[6]全身性炎症はまた、Akt/} mTOR経路の阻害を介してタンパク質合成の減少を引き起こす。^[7]

循環サイトカインの増加にはさまざまな組織や細胞タイプが関与している可能性があるが、腫瘍自体が癌における悪液質を促進する因子の重要な発生源であることが示唆されている。脂質動員因子、タンパク質分解誘導因子、ミトコンドリア脱共役タンパク質などの腫瘍由来分子は、タンパク質分解を誘導し、悪液質に寄与する可能性がある。^[8]悪液質における制御不能な炎症は、安静時の代謝率の上昇につながり、タンパク質とエネルギー源の需要をさらに高める可能性がある。^[7]

悪液質では摂食制御ループに変化が見られるという証拠もある。脂肪細胞から分泌されるホルモンであるレプチンの高レベルは、視床下部の食欲増進ネットワークで最も強力な摂食刺激ペプチドである神経ペプチドYの放出を阻害し、栄養素の代謝需要が高いにもかかわらずエネルギー摂取量が減少する。^[8]

悪液質とサルコペニアを区別するための診断ガイドラインと基準は2017年に提案されました。悪液質の主な特徴には、筋肉と脂肪量の進行性の減少、食物摂取量の減少、炭水化物、タンパク質、脂肪の代謝異常、生活の質の低下、身体障害の増加などがあります。^[9]

歴史的には、体重の変化が悪液質の主な指標として使用され、これには低いBMIや10%を超える不本意な体重減少が含まれます。体重のみを使用することは、浮腫、腫瘍の存在、および一般人口における肥満の有病率の高さによって制限されます。 [ ¹⁰ ]体重に基づく基準では、体組成の変化、特に除脂肪体重の減少は考慮されません。^[10]

悪液質の負担をより幅広く評価する試みとして、体重に加えて臨床検査値と症状の評価を使用した診断基準が提案されている。^[11]この基準には、12か月間で少なくとも5％の体重減少、または筋力の低下、疲労、食欲不振、除脂肪体重指数の低さ、または生化学異常（炎症マーカーの上昇、貧血、血清アルブミンの低下）のうち少なくとも3つを伴う低BMI（22 kg/m 2 未満）が含まれていた。^{[ 11]がん患者の場合、意図しない体重減少が5％を超えると悪液質と診断されます。BMIが20 kg/m 2}未満のがん患者の場合、意図しない体重減少が2％を超えると悪液質と診断されます。 [12] さらに、サルコペニア、つまり骨格筋量の減少によっても悪液質と診断されることがあります。 [ ^{12 ]}

悪液質の患者の評価には、アルブミン、プレアルブミン、C反応性タンパク質、ヘモグロビンなどの臨床検査マーカーが使用される。しかし、臨床検査値やカットオフ値は、さまざまな診断基準間で標準化されていない。急性期反応物質（IL-6、IL-1b、腫瘍壊死因子-a、IL-8、インターフェロン-g）が測定されることもあるが、結果との相関性は低い。悪液質を発症する可能性のある癌患者を特定するためのバイオマーカーは存在しない。 ^{[9] [10]}

悪液質の重症度をより適切に分類する取り組みの一環として、悪液質ステージングスコア (CSS) や悪液質スコア (CASCO) など、いくつかのスコアリングシステムが提案されています。CSS は、体重減少、筋機能の主観的報告、パフォーマンス ステータス、食欲不振、検査値の変化を考慮して、患者を非悪液質、前悪液質、悪液質、難治性悪液質に分類します。悪液質 SCOre (CASCO) は、体重減少と体組成、炎症、代謝障害、免疫抑制、身体能力、食欲不振、生活の質の評価を含む、別の検証済みスコアです。^[10]

体組成の変化の評価は、非侵襲的かつ費用対効果の高い方法で筋肉量と健康を測定することが難しいため制限されています。筋肉量の定量化を伴う画像診断法は、生体電気インピーダンス分析、コンピュータ断層撮影、二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）、磁気共鳴画像法などによって研究されてきましたが、広く使用されていません。^[10]

悪液質の特定、治療、研究は、これまで広く受け入れられている定義がなかったために制限されてきました。2011年に、国際コンセンサスグループは悪液質を「従来の栄養補給では部分的には改善できるが、完全には改善できない、骨格筋量の継続的な減少（脂肪量の減少の有無にかかわらず）によって定義される多因子症候群」と定義しました。^[13]

悪液質は、吸収不良による栄養失調、神経性食欲不振症、または大うつ病性障害による食欲不振による体重減少とは異なります。不十分なカロリー摂取による体重減少は、通常、筋肉減少よりも先に脂肪減少を引き起こしますが、悪液質は主に筋肉の消耗を引き起こします。悪液質は、サルコペニア、つまり加齢に伴う筋肉減少とも異なりますが、両者は共存することがよくあります。^[11]

悪液質の管理は、根本的な原因、一般的な予後、および罹患した人のニーズによって異なります。^[14]悪液質に対する最も効果的なアプローチは、基礎疾患のプロセスを治療することです。一例として、AIDS患者の場合、高活性抗レトロウイルス療法によって悪液質を軽減することができます。^[15]基礎疾患を治療することは、他の疾患の悪液質症候群を逆転させるには不可能であるか、不十分である可能性があります。筋肉の損失を軽減または軽減するためのアプローチには、運動、栄養療法、および薬物療法があります。^{[引用が必要]}

運動は骨格筋に良い影響を与えるため、悪液質の治療には定期的な運動を含む療法が推奨されるが、がん患者に対するその有効性、受容性、安全性については現時点では不確かな証拠がある。^[16] 悪液質の患者は一般的に身体活動レベルが低いと報告しており、運動に対する意欲が低いことや、運動すると症状が悪化したり害を及ぼしたりする可能性があるという考えから、運動習慣を持つ人はほとんどいない。^[17]

食欲増進薬は、食物摂取量を増やすために悪液質の治療に使用されますが、筋肉の消耗を止める効果はなく、有害な副作用がある場合があります。食欲増進薬には、グルココルチコイド、カンナビノイド、またはメゲストロール酢酸塩などのプロゲスチンが含まれます。^{[9] [18] [19]癌性悪液質で吐き気が顕著な症状である場合、} 5-HT3_拮抗薬などの制吐剤もよく使用されます。^[6]

オキサンドロロンのような同化アンドロゲンステロイドは悪液質に効果があるかもしれないが、治療期間が長くなると副作用が増加するため、その使用は最大2週間までとすることが推奨されている。^{[19] [20]}予備研究ではサリドマイドが有用である可能性が示唆されているが、コクランレビューでは、悪液質の癌患者におけるこの薬剤の使用について十分な情報に基づいた決定を下すための証拠は見つからなかった。^[21]

悪液質によく見られる代謝率の上昇と食欲抑制は、筋肉の喪失を悪化させる可能性があります。^[7]高カロリーのタンパク質サプリメントを使用した研究では、少なくとも体重の安定化は達成できることが示唆されていますが、これらの研究では除脂肪体重の改善は観察されていません。^[6]

外因性アミノ酸の投与は、筋肉代謝と糖新生の両方の基質を提供することで、タンパク質節約代謝燃料として機能することが研究されてきた。分岐鎖アミノ酸のロイシンとバリンには、タンパク質分解経路の過剰発現を阻害する可能性がある。^[22]アミノ酸のグルタミンは、進行癌^[23]またはHIV / AIDSの患者の悪液質を改善するための経口補給の成分として使用されている。^[24]

β-ヒドロキシβ-メチル酪酸（HMB）はロイシンの代謝物で、タンパク質合成を刺激するシグナル分子として作用します。研究では、慢性肺疾患、股関節骨折、エイズ関連および癌関連悪液質に良い結果が示されています。しかし、これらの臨床研究の多くは、HMBをグルタミン、アルギニン、ロイシン、高タンパク質食および/またはビタミンとの併用治療の成分として使用しており、HMB単独の有効性の評価には限界があります。^{[25] [26]}

クレアチンは、筋肉の消耗を抑えることで悪液質を治療する栄養補助食品として期待されていることが示されています。^[27]

悪液質の有病率に関する正確な疫学的データは、診断基準の変化と疾患患者の特定不足により不足している。 ^[28]米国では、あらゆる疾患による悪液質の患者は500万人を超えると推定されている。^[9]悪液質の有病率は増加しており、人口の1％と推定されている。アジアでは有病率は低いが、人口が多いため、同様の負担となっている。悪液質は南米やアフリカでも大きな問題となっている。^[28]

米国における悪液質の最も一般的な原因は、人口の有病率で見ると、1)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、2) 心不全、3) 癌悪液質、4)慢性腎臓病である。癌患者における悪液質の有病率は 15～60% の範囲で、末期癌では推定 80% にまで上昇する。^[2]この幅広い範囲は、悪液質の定義、癌患者の集団の多様性、および診断の時期の違いに起因している。^[9] COPD または心不全患者の悪液質の有病率は低い (推定 5%～20%) が、これらの疾患を持つ人の数が多いため、悪液質の総負担は劇的に増加する。^{[5] [28]}

悪液質は、機能と医療利用の重大な低下につながります。米国の全国入院患者サンプルを使用した推定によると、2016年には悪液質による入院が177,640件に上りました。 ^[29]悪液質は、多くの癌患者の直接的な死因と考えられており、その割合は22～40%と推定されています。^[30]

「悪液質」という言葉は、ギリシャ語の「Kakos」（悪い）と「hexis」（状態）に由来する。イギリスの眼科医ジョン・ザカリア・ローレンスは、1858年に「癌性悪液質」というフレーズを初めて使用した。彼はこのフレーズを悪性腫瘍に関連する慢性的な消耗に適用した。「癌関連悪液質」という用語が正式に定義されたのは、2011年にケネス・フィアロンの出版物によってである。フィアロンはこれを「従来の栄養補給では完全には回復できず、進行性の機能障害につながる、（脂肪量の減少の有無にかかわらず）骨格筋の継続的な損失を特徴とする多因子症候群」と定義した。^[12]

いくつかの薬剤は悪液質の治療薬として研究中または以前に試験されたことがあるが、現在のところ広く臨床使用されていない。

• サリドマイド^[31]
• サイトカイン拮抗薬^[19]
• カンナビノイド^[19]
• オメガ3脂肪酸、エイコサペンタエン酸（EPA）を含む^{[19] [32]}
• 非ステロイド性抗炎症薬^[19]
• プロキネティクス^[19]
• グレリンおよびグレリン受容体作動薬^[3]
• MT-102などの同化異化変換剤^[3]
• 選択的アンドロゲン受容体調節薬^[3]
• シプロヘプタジン^[33]
• 硫酸ヒドラジン^[33]

医療用マリファナは、ミズーリ州、イリノイ州、メリーランド州、デラウェア州、ネバダ州、ミシガン州、ワシントン州、オレゴン州、カリフォルニア州、コロラド州、ニューメキシコ州、アリゾナ州、バーモント州、ニュージャージー州、ロードアイランド州、メイン州、ニューヨーク州^{[34] [35]} 、ハワイ州^{[36] 、コネチカット州[18] [37]}など、米国のいくつかの州で悪液質の治療に認可されています。

悪液質に対する単一の治療標的に関する広範な調査にもかかわらず、最も効果的な治療法は多標的療法を使用しています。ヨーロッパでは、身体トレーニング、栄養カウンセリング、心理療法介入などの非薬物療法の組み合わせが使用され、このアプローチは単独療法よりも効果的であると考えられています。^[19]抗炎症薬の投与は、進行癌悪液質の患者の治療において有効性と安全性を示しました。^[31]

• サルコペニア
• 筋萎縮
• マラスムス
• 癌
• 進行性疾患
• 再栄養症候群
• 悪液質、サルコペニア、筋肉ジャーナル

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