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| ティモシー症候群 | |
|---|---|
| 専門 | 神経学 |
ティモシー症候群は、心臓QT延長、不整脈、構造的心疾患、合指症（手足の指が水かき状になる）、自閉症スペクトラム障害などの身体奇形、神経学的・発達的欠陥を特徴とする稀な常染色体優性疾患です。ティモシー症候群は、カルシウムチャネルCa v 1.2αサブユニット をコードする遺伝子であるCACNA1C [1]の変異に関連する一連の疾患の1つの臨床的症状です。
兆候と症状
ティモシー症候群 1 型の最も顕著な兆候は、 1 人の患者に合指症 (出生数の約 0.03%) とQT 延長症候群(年間 1%) の両方が同時に発生することです。その他の一般的な症状には、不整脈(94%)、心臓奇形 (59%)、自閉症または自閉症スペクトラム障害 (評価を受けるまで生存する 80%) などがあります。扁平鼻などの顔面異形も患者の約半数に発生します。この障害を持つ子供は、エナメル質のコーティングが不十分なため歯が小さく、虫歯になりやすく、多くの場合抜歯が必要です。これらの症状の合併症による平均死亡年齢は 2.5 歳ですが、[2] [3] [4]、20 代半ばまたは後半まで生きる患者も複数報告されています。[5]
ティモシー症候群2型は、古典型とほぼ同じ症状を示します。2型の違いは、合指症がないこと、筋骨格系の問題（特に関節の過屈曲）があること、股関節形成不全が多いことです。ティモシー症候群2型の患者は、額や舌の突出など、顔面の変形も多く見られます。[6]
ティモシー症候群の子供は胎児窮迫のため帝王切開で生まれる傾向がある。 [2] [3]
病態生理学
ティモシー症候群には、古典的（タイプ1）と第2型（タイプ2）の2つのタイプが知られています。どちらもカルシウムチャネルCa v 1.2αサブユニットをコードする遺伝子CACNA1Cの変異によって引き起こされます。ティモシー症候群のCACNA1Cの変異は、電圧依存性不活性化としても知られるチャネル閉鎖の遅延を引き起こし、細胞の興奮性を高めます。[5]
ティモシー症候群の両タイプは、 CACNA1Cの変異によって引き起こされます。これらの変異は、エクソン8（タイプ2）とエクソン8a（古典的形態、タイプ1）にあります。エクソン8と8Aは相互に排他的なエクソンです。エクソン8aは、心臓、脳、胃腸系、肺、免疫系、平滑筋で高度に発現しています。エクソン8もこれらの領域で発現しており、そのレベルはエクソン8aの発現の約5倍です。[5]
古典的なティモシー症候群の患者には、ドメイン 1 の 6 番目の膜貫通セグメント (D1S6) を少し越えたところに位置するG406Rという変異が 1 つ見つかります。この位置に保存されているグリシンは、適切な電圧依存性不活性化に不可欠であると思われますが、変異体ではこの点が欠けています。[4]ティモシー症候群 2 型の変異も同様で、もう一方のスプライス フォームに同一のG406R変異があります。数アミノ酸上流に位置するG402Sをもたらす 2 番目の変異も、当初はタイプ 2 という名前が付けられていましたが、現在では非症候群性の LQT8 を引き起こす変異体として認識されています。G406R 変異がチャネル機能に及ぼす影響は、ティモシー症候群の 2 つのフォームで同一です。[6]これらの変異体で適切な電圧依存性不活性化が欠如しているため、心臓の活動電位中に内向き電流が長くなり、脱分極が起こります。これがQT 延長症候群とそれに伴う不整脈につながります。エクソン8はエクソン8aよりも心臓で多く発現するため、ティモシー症候群2型の患者は古典型の患者に比べて心臓欠陥が悪化します。[5]
患者に見られるのと同じ変異を持つこの疾患のブタモデルでは、カルシウム過負荷状態が心臓のインパルス伝播の遅延を特徴とする機能的再進入の基質の発達につながることが確認されました。 [7]単一細胞研究では、CaMKIIの自己リン酸化がピークナトリウム電流を減少させ、伝導の遅延を引き起こすことが確認されました。[7]
診断
合指症やその他の奇形は、出生時に観察され、診断されるのが一般的です。合指症を矯正するための手術による合併症としてQT延長症候群が現れることもあります。また、遊んでいるときに子供が自然に倒れることもあります。いずれの場合も、心電図測定で確認されます。CACNA1C遺伝子の配列解析により、診断がさらに確定します。[5]
処理
手術は、構造的心臓欠陥や合指症を矯正するために一般的に使用されます。プロプラノロールやその他のベータ遮断薬が処方されることが多く、適切な心拍リズムを維持するためにペースメーカーを挿入することもあります。ティモシー症候群の変異はカルシウム電流に欠陥を引き起こすことが特徴的であるため、カルシウムチャネル遮断薬は治療薬として効果的である可能性があります。[6]
予後
ティモシー症候群と診断された患者の予後は非常に悪い。ある研究で分析された17人の子供のうち、10人が平均2.5歳で死亡した。生き残った人のうち、3人は自閉症と診断され、1人は自閉症スペクトラム障害と診断され、最後の1人は言語発達の重度の遅れがあった。[4] G402S変異を持つ1人の患者は、心臓不整脈を除いてほぼ正常だった。[6]同様に、ティモシー症候群患者2人の母親も変異を持っていたが、明らかな表現型はなかった。しかし、これらのケースの両方で、障害の重症度が低いのはモザイクによるものだった。[6] [4]
歴史
ティモシー症候群で観察される異常の一部は、1990年代にすでに説明されていました。しかし、2004年にカルシウムチャネルの異常との関連が明らかになり、この疾患は、最初に症例を特定し、他の異常を明らかにする表現型分析の多くを行ったキャサリン・W・ティモシーに敬意を表して「ティモシー症候群」と命名されました。[4]
参照
参考文献
- ^ ナポリターノ、カルロ;ティモシー、キャサリン・W。ブロワーズ、ラファエラ。先験的、シルビア G. (2021 年 2 月 11 日) [1993]。 「CACNA1C関連疾患」。アダムでは、マーガレット・P.フェルドマン、ジェリー。ミルザー、ガイダ。パゴン、ロバータ A.ウォレス、ステファニー E.ビーン、ローラ・JH。グリップ、カレン W.雨宮杏（編）ジーンレビュー。シアトル (ワシントン州): ワシントン大学シアトル。PMID 20301577。
- ^ ab Marks ML、Whisler SL、Clericuzio C、Keating M（1995年1月）。「合指症に伴う新しいタイプのQT延長症候群」。アメリカ心臓病学会誌。25 （1）：59–64。doi ：10.1016/0735-1097（94）00318-K。PMID 7798527 。
- ^ ab Marks ML、Trippel DL、Keating MT（1995年10月）。「女性にみられる合指症に伴うQT延長症候群」。アメリカ心臓病学会誌。76 （10）：744–745。doi ：10.1016/S0002-9149（99）80216-1。PMID 7572644 。
- ^ abcde Splawski I、Timothy KW、Sharpe LM、Decher N、Kumar P、Bloise R、他。 (2004 年 10 月)。 「Ca(V)1.2 カルシウムチャネルの機能不全は、不整脈や自閉症を含む多系統障害を引き起こす」。セル。119 (1): 19-31。土井：10.1016/j.cell.2004.09.011。PMID 15454078。S2CID 15325633 。
- ^ abcde Bauer R、Timothy KW 、Golden A (2021)。「ティモシー症候群の分子遺伝学の最新情報」。Frontiers in Pediatrics。9：668546。doi ：10.3389/ fped.2021.668546。PMC 8165229。PMID 34079780。
- ^ abcde Splawski I, Timothy KW, Decher N, Kumar P, Sachse FB, Beggs AH, et al. (2005年6月). 「心臓L型カルシウムチャネル変異によって引き起こされる重篤な不整脈障害」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (23): 8089–8096. Bibcode :2005PNAS..102.8089S. doi : 10.1073/pnas.0502506102 . PMC 1149428. PMID 15863612 .
- ^ ab ポルタ＝サンチェス、アンドレウ;マザンティ、アンドレア。タリファ、カルメン。クカビツァ、デニ。トランクッチョ、アレッサンドロ。モーシン、ムハンマド。ザンフリーニ、エリサ。ペロータ、アンドレア。ドゥキ、ロベルト。ヘルナンデス・ロペス、ケビン。ヤウレギ＝アブララッハ、ミゲル・エドゥアルド。パーゴラ、ヴァレリオ。フェルナンデス、エウジェニオ。ボンジャニーノ、ロッサナ。タヴァッツァーニ、エリサ (2023-12-11)。 「ティモシー症候群のノックインブタモデルにおけるリエントリー性不整脈の原因は、INA電流の予期せぬ障害である。」自然心臓血管研究。2 (12): 1291–1309。doi : 10.1038/s44161-023-00393-w . ISSN 2731-0590. PMC 11041658 . PMID 38665938.
外部リンク
- GeneReview/NCBI/NIH/UW のティモシー症候群に関するエントリー