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アガトキシンは、化学的に多様なポリアミンおよびペプチド毒素のクラスであり、さまざまなクモの毒から単離される。その作用機序には、グルタミン酸依存性イオンチャネル、電位依存性ナトリウムチャネル、または電位依存性カルシウムチャネルの遮断が含まれる。アガトキシンは、いくつかのアガトキシンを含む毒を生成するジョウゴグモ（Agelenopsis aperta ）にちなんで名付けられた。 [1]アガトキシンにはさまざまな種類がある。ω-アガトキシンは約100アミノ酸の長さで、電位感受性カルシウムチャネルの拮抗薬であり、神経伝達物質の放出も阻害する。たとえば、ω-アガトキシン1Aは選択的遮断薬であり、L型カルシウムチャネルを遮断するのに対し、ω-アガトキシン4Bは電位感受性P型カルシウムチャネルを阻害する。μ-アガトキシンは昆虫の電位依存性ナトリウムチャネルにのみ作用する。[2]
分離
アゲレノプシス・アペルタの毒は、2つの牙の基部にある2つの腺に含まれています。毒の排出は周囲の筋肉の収縮によって行われます。この毒を採取するために、電気刺激によってクモから毒液を搾り出します。粗毒はタンパク質分解を避けるためにEDTA血漿に溶解されます。アガトキシンの精製はHPLC法で行われます。[3] [4]
構造
アガトキシンは3つの主要な構造サブクラスに分けられる：[1]
アルファアガトキシン
アルファアガトキシンは芳香族部分に結合したポリアミンで構成されています（ AG 489を参照）。
ミューアガトキシン
ミューアガトキシンは C 末端がアミド化されたペプチドで、35 ～ 37 個のアミノ酸から構成され、4 つの分子内ジスルフィド結合によって拘束されています。
オメガアガトキシン
オメガアガトキシンは、その一次構造、生化学的性質、カルシウムチャネル特異性に基づいて4つのクラスに分類されます。[1]
オメガアガトキシンのいくつかには、ペプチドイソメラーゼの作用によってL-アミノ酸から生成される1つ以上のD-アミノ酸が含まれています。[5]
分子標的
- アルファアガトキシン:昆虫および哺乳類の神経シナプス後末端のグルタミン酸活性化受容体チャネルをブロックします。アルファアガトキシンは、 NMDA 受容体とAMPA受容体の両方を含む哺乳類において拮抗作用を持ちます。
- ミューアガトキシン:昆虫の神経筋関節にあるナトリウムチャネル(シナプス前電圧活性化ナトリウムチャネル) の特定の修飾子です。ミューアガトキシンは他の種には影響しません。
- オメガアガトキシン：一般に、IA型とIIA型は昆虫のカルシウムチャネルに影響を及ぼし、IIIA型とIVA型は脊椎動物のカルシウムチャネルに影響を及ぼします。電圧活性化カルシウムチャネルには、高電圧活性化カルシウムチャネルと低電圧活性化カルシウムチャネルの2つの主要なグループがあります。 [6]低電圧活性化カルシウムチャネルは、より小さな脱分極によって活性化され、急速な電圧依存不活性化を示します。高電圧活性化チャネルは、大きな脱分極によって活性化され、よりゆっくりと不活性化します。ω-アガトキシンは、電圧活性化されるP / Q型 カルシウムチャネルのみをブロックします。 [1]
- IA 型と IIA 型は、昆虫の神経筋接合部のシナプス前終末にあるシナプス前カルシウム チャネルを遮断します。そのため、IIA 型は脊椎動物の神経筋接合部のシナプス前カルシウム チャネルも遮断することができます。
- IIIA 型は心筋細胞内のイオン性L 型電流を遮断します。また、N 型、P/Q 型、R 型カルシウム チャネルなどの他の神経カルシウム チャネルも遮断します。
- IVA型はP型およびQ型カルシウムチャネルに対して高い親和性と特異性を示す。[1]
作用機序
- アルファアガトキシン - アルファアガトキシンを神経筋接合部に注入すると、接合部後グルタミン酸活性化チャネルがブロックされ、その結果 EJP (興奮性接合部電位) がブロックされます。これは、毒素にさらされている間にシナプスが活性化された場合にのみ発生します。すでに EJP がある場合は、急速に減少します。毒素がシナプス活動なしで適用された場合、ブロックは発生しません。神経伝達物質グルタミン酸が存在する場合、EJP 回復の速度は遅くなります。
- ミューアガトキシン - ナトリウムチャネルの修正により、これらのチャネルの感度が高まり、興奮閾値が下方に移動します。これにより、ナトリウムチャネルが開く可能性が高まり、脱分極が起こります。カルシウムの流入が起こり、自発的な興奮性シナプス後電流の頻度が増加するため、神経伝達物質が放出されます。運動ニューロンの反復活動電位が確立されます。
- オメガアガトキシン - 一般的に、ω-アガトキシンはシナプス前カルシウムチャネルをブロックするため、カルシウムの流入が減少します。その結果、シナプス間隙における神経伝達物質の放出が減少します。相互に干渉し、ブロックを動的なプロセスにするサブタイプがいくつかあります。ω-アガトキシンIAとω-アガトキシンIIAを別々に注入すると、伝達物質の放出が部分的にブロックされます。しかし、一緒に注入すると、EJPが完全にブロックされます。[1]
毒性
アルファアガトキシンは昆虫に急速に可逆的な麻痺を引き起こし、ミューアガトキシンはゆっくりとした長期にわたる麻痺を引き起こします。2 つの毒素を同時に注入すると、相乗効果を発揮します。そのため、これらの毒素を一緒に注入すると、非常に長期間、場合によっては永久に麻痺が続くことになります。[1]オメガアガトキシンの注入は、昆虫に痙攣を引き起こし、進行性の麻痺を引き起こし、最終的には死に至ります。これらの毒素は、人間に痛みや腫れなどの軽度の症状を引き起こします。昆虫は、電圧依存性カルシウム チャネルのレパートリーがはるかに少なく、脊椎動物とは異なる薬理学を持っているため、その影響は種によって異なる場合があります。[7]
参考文献
- ^ abcdefg Adams ME (2004). 「アガトキシン：アメリカの漏斗型クモAgelenopsis aperta由来のイオンチャネル特異的毒素」Toxicon . 43 (5): 509–25. doi :10.1016/j.toxicon.2004.02.004. PMID 15066410.
- ^ ラッキー、ジョン（2019）。ネイション、ブライアン（編）。バイオメディシン辞典。オックスフォード大学出版局。doi : 10.1093/acref/ 9780191829116.001.0001。ISBN 978-0-19-182911-6。
- ^ Kozlov S, Malyavka A, McCutchen B, Lu A, Schepers E, Herrmann R, Grishin E (2005). 「クモ毒中の毒素様構造の同定のための新しい戦略」.タンパク質. 59 (1): 131–40. doi :10.1002/prot.20390. PMID 15688451. S2CID 24253374.
- ^ Skinner WS、Adams ME、Quistad GB、Kataoka H、Cesarin BJ、Enderlin FE、Schooley DA (1989)。「ジョウゴグモAgelenopsis aperta由来の2種類の神経毒の精製と特性評価」。J . Biol. Chem . 264 (4): 2150–5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)94154-2 . PMID 2914898。
- ^ Shikata Y, Ohe H, Mano N, Kuwada M, Asakawa N (1998). 「ジョウゴグモ（Agelenopsis aperta）毒ペプチドイソメラーゼのN結合型炭水化物鎖の構造解析」Biosci. Biotechnol. Biochem . 62 (6): 1211–5. doi : 10.1271/bbb.62.1211 . PMID 9692206.
- ^ Doering CJ、Zamponi GW (2003)。「高電圧活性化カルシウムチャネルの分子薬理学」。J . Bioenerg. Biomembr . 35 (6): 491–505. doi :10.1023/B:JOBB.0000008022.50702.1a. PMID 15000518. S2CID 25219163.
- ^ King GF (2007). 「ペプチド性クモ毒素による昆虫Ca(v)チャネルの調節」Toxicon . 49 (4): 513–30. doi :10.1016/j.toxicon.2006.11.012. PMID 17197008.