腹側被蓋野

腹側被蓋野は中脳にあり、他のいくつかの主要領域の間に位置しており、そのうちのいくつかはここで説明されています。乳頭体と後部視床下部は、どちらも間脳に含まれ、腹側被蓋野から吻側に伸びています。赤核は腹側に位置し、動眼神経線維は腹内側に位置しています。^{[ 5 ]}橋と後脳は腹側被蓋野の尾側に位置しています。最後に、黒質は腹側被蓋野の外側に位置しています。^{[ 6 ]}

1987年、オーデスはVTA A10細胞群に4つの主要な核、すなわち傍黒質核（Npn）、傍腕核色素核（Npbp）、束間核（Nif）、および尾側と吻側の線状核（Nln）を特定した。現在、科学者はVTAを、傍黒質核（PN）、傍腕色素領域（PBP）、傍束後屈領域（PFR）、および吻側内側被蓋核（RMTg）と呼ばれる4つの類似した領域に分割しており、これらはおおよそ上記の区分に準拠している。VTAの定義には、正中線核（すなわち束間核、吻側線状核、および中心線状核）も含まれる場合がある。

PNとPBPはドーパミン作動性細胞が豊富ですが、他の2つの領域ではこれらのニューロンの密度は低くなっています。PFRとRMTgには、小型で染色が弱いチロシンヒドロキシラーゼ（TH）陽性細胞体が低密度で存在し、RMTgは主にGABA作動性細胞で構成されています。一方、PNとPBPは、主に中型から大型のTH陽性細胞体で構成され、染色は中程度です。

腹側被蓋野（VTA）から投射を受けるほぼすべての領域は、VTAに投射を返している。したがって、腹側被蓋野は脳全体にわたる広範囲の構造と相互に接続しており、系統発生的に新しく高度に発達した新皮質だけでなく、系統発生的に古い辺縁系の機能制御にも関与していることが示唆される。

VTAは、さまざまな神経化学的および神経生理学的特性によって特徴付けられるさまざまなニューロンからなる不均一な領域です。したがって、グルタミン酸作動性およびGABA作動性入力は、興奮性または抑制性のみではありません。^{[ 7 ]} VTAは、前頭前皮質、脚橋被蓋核（PPTg）、外側背側被蓋核、視床下核、終末条床核、上丘、中脳水道周囲灰白質、外側手綱核、背側縫線核、外側視床下部および視索前野からグルタミン酸作動性求心性線維を受け取ります。[8][7] これらのグルタミン酸作動性求心性線維は、 VTA細胞の発火を調節^{する上で重要な役割}を果たします。グルタミン酸作動性ニューロンが活性化されると、VTA のドーパミンニューロンの発火率が増加し、バースト発火が誘発されます。研究により、VTA におけるこれらのグルタミン酸作動性作用は、乱用薬物の効果に重要であることが示されています。対照的に、腹側被蓋野尾部(tVTA、別名RMTg) は GABA 作動性求心性線維で VTA に投射し、VTA ドーパミン経路の「マスターブレーキ」として機能します。^{[ 9 ] [ 10 ]}

VTAへのGABA作動性入力には、側坐核、腹側淡蒼球、背側縫線核、外側視床下部、中脳水道周囲灰白質、終末条床核、吻側内側被蓋核（RMTg）も含まれる。^{[ 7 ]} 外側手綱核は、RMTg GABA作動性ニューロンを興奮させることにより、VTAのドーパミン作動性ニューロンに抑制効果を及ぼすこともあり、これは報酬予測エラーにおいて重要な役割を果たすと考えられている。^{[ 11 ]}淡蒼球下領域からVTAへの求心性入力は主にGABA作動性であり、したがって抑制性である。^{[ 7 ] [ 12 ]}淡蒼球下領域からVTAへの実質的な経路が存在する。^{[ 12 ]}この経路が抑制解除されると、中脳辺縁系経路 におけるドーパミン放出の増加により運動活動が増幅される。

VTAにはコリン作動性入力もあるが、グルタミン酸作動性およびGABA作動性入力ほど研究されていない。脚橋被蓋核（PPTg）および外側背側被蓋核からのコリン作動性入力を調べたマウスの光遺伝学的研究では、これらの回路がVTAニューロンの発火特性を強化することが示されており、報酬回路に対する調節的影響を示唆している。^{[ 13 ]}

VTA の主要な 2 つの遠心性線維投射は、中脳皮質経路と中脳辺縁系経路であり、それぞれ前頭前皮質と側坐核に対応します。^{[ 14 ] [ 15 ]}さらに、げっ歯類の実験では、ドーパミンではなくグルタミン酸とGABA を放出する VTA ニューロンからなる中脳手綱核経路が特定されています。^{[ 16 ] [ 17 ]}ドーパミンを主要な神経伝達物質として利用するその他の VTA 投射は、以下にリストされています。^{[ 14 ]}

• 腹側被蓋野（VTA）投射^{[ 14 ]}

• VTA →扁桃体^{[ 18 ] [ 19 ]}
• VTA →嗅内皮質
• VTA →帯状回
• VTA →海馬
• VTA →側坐核
• VTA →嗅球
• VTA →前頭前皮質

ドーパミン作動性細胞群は共通の胚組織から発生し、投射領域が部分的に重なり合うため、明確な解剖学的境界を持たない。哺乳類の脳の発達過程において、黒質（SN）ニューロンと腹側被蓋野（VTA）ニューロンは、当初は背外側線条体と腹内側線条体に投射する。しかし、出生時にはSNドーパミン作動性ニューロンは背外側線条体にのみ投射し、VTAドーパミン作動性ニューロンは腹内側線条体にのみ投射する。このような接続の刈り込みは、不要な側枝の除去によって起こる。

VTAには、ギャップ結合を介して相互接続されたGABA作動性ニューロンの大きなネットワークが存在することが示されている。このネットワークは電気伝導を可能にし、シナプス間の信号の化学伝導よりもかなり速いが、空間的な柔軟性は低い。^{[ 22 ] [ 23 ]}

VTAは、黒質と同様に、メラニン色素を持つドーパミン作動性ニューロンで満たされています。^{[ 24 ]}最近の研究では、VTAの全ニューロンの50～60%がドーパミン作動性ニューロンであると示唆されていますが、^{[ 25 ]}これは、VTA内のニューロンの77%がドーパミン作動性であると指摘した以前の証拠とは矛盾しています。^{[ 26 ]}さらに、機能的に異なる脳構造である吻側内側被蓋核（RMTg）には、かなりの数のGABA作動性ニューロンが存在します。^{[ 9 ] [ 10 ]}これらのGABA作動性ニューロンは、脳全体に投射を送るドーパミン作動性ニューロンの発火を調節し、その投射先は、前頭前皮質、側坐核、青斑核など、これらに限定されません。 VTAには、興奮性のグルタミン酸作動性ニューロンも少量含まれている。

「辺縁系ループ」は、基底核の直接経路運動ループと非常によく似ています。どちらのシステムでも、大脳皮質から線条体（側坐核）への主要な興奮性入力があり、中脳は神経調節性ドーパミンニューロンを線条体に投射し、線条体は核間結合を介して淡蒼球と結合し、淡蒼球は視床に出力し、視床は大脳皮質に投射することでループが完成します。辺縁系ループは、大脳皮質入力の起源と性質、入力を処理する線条体と淡蒼球の区分、中脳からのドーパミン作動性ニューロンの起源、および淡蒼球出力の視床への投射によって、運動ループと区別されます。辺縁系ループは認知機能と情動機能を制御し、運動ループは運動を制御します。

報酬探索において、文脈と報酬を結びつけることは重要である。2011年、研究者グループは、外側中隔を介在物として利用するCA3 -VTA接続を記録した。彼らは、シナプス伝達トレーサーとして偽狂犬病ウイルス（PRV）を使用し、VTAに注入した。彼らは、VTAへの片側注入により、注入後48時間からCA3に両側性のPRV標識が生じることを発見した。VTA PRV注入前に尾側背側外側中隔（cd-LS）を損傷すると、CA3のPRV標識ニューロンが有意に減少した。CA3のシータ波刺激により、VTAのドーパミン細胞の発火率が増加し、VTAのGABAニューロンの発火率が減少した。VTAニューロンの同定は、記録ニューロンのニューロビオチン標識と、チロシンヒドロキシラーゼ（TH）の組織学的染色によって確認された。 GABAアゴニストによるCA3の一時的な不活性化は、静脈内コカインに対するレバー押しの文脈誘発性再発を阻止した。^{[ 27 ]} 

著者らは、CA3のグルタミン酸作動性細胞の活性化がcd-LSのGABA作動性細胞の活性化を引き起こし、それがVTAのGABA介在ニューロンを抑制し、ドーパミン細胞を持続的な抑制から解放し、ドーパミン細胞の発火率の増加につながるという機能的な回路ループを提案している。^{[ 27 ]}

ヒトの脳におけるドーパミン報酬回路は、中脳腹側部から側坐核-嗅結節複合体への2つの投射系から構成される。まず、後内側VTAと中心線状縫線核細胞は、内側嗅結節と内側側坐核殻を含む腹内側線条体に選択的に投射する。次に、外側VTAは主に側坐核核、内側側坐核殻、外側嗅結節を含む腹外側線条体に投射する。これらの経路は、それぞれ中脳腹内側線条体ドーパミン系と中脳腹外側線条体ドーパミン系と呼ばれる。内側投射系は、情動と意欲によって特徴づけられる覚醒の調節において重要であり、目標指向行動において外側投射系とは異なる役割を果たす。外側部分とは異なり、内側部分は報酬ではなく有害刺激によって活性化される。^{[ 28 ] [ 29 ]}したがって、NACシェルと後部VTAは報酬系に関与する主要な領域である。

中脳の黒質と腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンは、それぞれ背外側尾状核/被殻と腹内側に位置する側坐核に投射し、中脳線条体経路と中脳辺縁系経路を形成している。これら2つの経路は近接しているため、ドーパミン作動性投射としてまとめて扱われる。これらの2つの経路の機能障害は、統合失調症、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ADHD）など、いくつかの疾患を引き起こす。現在の研究では、これらの疾患に関与するニューロンの微妙な違いを調べ、特定のドーパミン投射を選択的に治療する方法を見つけようとしている。

側坐核と腹側被蓋野は、依存性薬物が作用する主要な部位です。一般的に依存性があるとされる薬物には、コカイン、アルコール、オピオイド、ニコチン、カンナビノイド、アンフェタミンとその類似体などがあります。これらの薬物は、側坐核におけるドーパミンの作用を延長したり、側坐核および腹側被蓋野のニューロンの活性化を刺激したりすることによって、強化信号の処理に対するドーパミンの神経調節作用を変化させます。最も一般的な乱用薬物はドーパミンの放出を刺激し、それによって報酬効果と精神運動効果の両方が生じます。強迫的な薬物摂取行動は、反復的なドーパミン刺激によって生じる中脳辺縁系ドーパミン系の長期的または永続的^{な機能変化の結果です}。薬物乱用に対する反応として、VTAおよび中脳辺縁系ドーパミン投射路におけるドーパミン活性の亢進は、分子レベルおよび細胞レベルでの適応によって引き起こされる。薬物依存者のVTAでは、ドーパミン合成酵素であるチロシンヒドロキシラーゼの活性が上昇し、これらのニューロンの興奮性入力に対する応答能力も高まる。後者の効果は、転写因子CREBの活性上昇と、グルタミン酸に対するAMPA受容体の重要なサブユニットであるGluR1の発現上昇に起因する。これらの神経処理の変化は、薬物探索行動や薬物摂取行動が習慣化・強迫化するにつれて、意思決定機能における適応的な情動シグナルの影響力が弱まることを説明できる可能性がある。

ラットを用いた実験では、刺激薬を投与するためのレバーを、前部VTAよりも後部VTAに押し込む方が容易に学習することが示されている。また、別の研究では、側坐核殻へのドーパミン作動薬の微量注入により、運動活動、探索行動、条件付け接近反応、および予期的な性的行動が増加することが示されている。

離脱現象は、報酬機能の欠損が苦痛のサイクルを開始し、正常な恒常性状態を回復するために薬物が必要になるために起こります。最近の研究では、離脱の最終段階を過ぎた後でも、薬物または薬物関連の刺激にさらされると、薬物探索行動が回復する可能性があることが示されています。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}