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| アルギニノコハク酸リアーゼ | |||||||||
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 アルギニノコハク酸が結合したアヒルアルギニノコハク酸リアーゼの結晶構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.3.2.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9027-34-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| アルギニノコハク酸リアーゼ | |||||||
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 標識ドメインを有するヒトASLモノマーの結晶構造。[2] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | アメリカ手話 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 435 | ||||||
| HGNC | 746 | ||||||
| オミム | 608310 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000048 | ||||||
| ユニプロット | P04424 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 4.3.2.1 | ||||||
| 軌跡 | 7章 pter-q22 | ||||||
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アルギニノコハク酸リアーゼ（EC 4.3.2.1、ASL、アルギニノコハク酸分解酵素、系統名2-( Nω - L-アルギニノ)コハク酸アルギニンリアーゼ（フマル酸形成） ）酵素は、アルギニノコハク酸の可逆的な分解を触媒します。
- 2-( N ω - L -アルギニノ)コハク酸 = フマル酸 + L -アルギニン
肝臓の細胞質に存在する尿素回路の4番目の酵素であり、すべての種におけるアルギニンの生合成と尿素分解種における尿素の生成に関与しています。[2]酵素の活性が低下する変異により、体内の尿素レベルが上昇し、さまざまな副作用を引き起こします。
ASL 遺伝子は、7 番染色体のセントロメア(長腕と短腕の接合部) と長腕 (q) の間の位置 11.2、塩基対64,984,963 から塩基対 65,002,090 までにあります。
ASLは遺伝子内補完と関連している。[3] [4] [5]
構造
ASL は 4 つの同一のモノマーから構成され、各モノマーは 49 ～ 52 kDa の単一のポリペプチド鎖から構成され、[6]テトラマー酵素全体では 196 ～ 208 kDa です。各モノマーには互いに離れた 3 つの高度に保存された領域がありますが、これらの領域はテトラマー内でクラスター化して 4 つの活性部位を形成します。したがって、各 ASL ホモテトラマーには、アルギニノコハク酸の分解を触媒する 4 つの活性部位があります。
ASL ホモテトラマーの各モノマーは 3 つの構造ドメインから構成され、3 つとも主にアルファ ヘリックスです。ドメイン 1 と 3 は、どちらもヘリックス ターン ヘリックス モチーフで構成されているため、構造が似ています。モノマーのドメイン 1 にはアミノ末端が含まれます。ドメイン 2 には、1 つの小さなベータ シート、9 つのアルファ ヘリックス、およびカルボキシル末端が含まれます。1 つのモノマーの 9 つのアルファ ヘリックスのうち 3 つは、主に別のモノマーと疎水性相互作用して二量体を形成します。次に、各モノマーから 1 つずつ、2 つの二量体がアルファ ヘリックスを介して結合し、中央の 20 ヘリックス コアを形成します。4 つのモノマーすべてが結合することで、考えられるすべての活性部位で触媒活性が発揮されます。[4]
遺伝子内補完
遺伝子によってコードされるポリペプチドの複数のコピーは、しばしば多量体と呼ばれる集合体を形成することがある。特定の遺伝子の 2 つの異なる変異対立 遺伝子によって生成されるポリペプチドから多量体が形成される場合、混合多量体は、それぞれの変異体単独で形成される非混合多量体よりも高い機能活性を示すことがある。混合多量体が非混合多量体と比較して機能性が高まった場合、この現象は遺伝子内補完と呼ばれる。ヒトでは、ASL は多量体 (四量体) タンパク質である。ヒトの ASL 障害は、ASL 遺伝子の変異、特に変異多量体タンパク質の活性部位に影響を及ぼす変異によって発生することがある。ASL 障害は、個々の患者間で発生する広範な遺伝子内補完を反映していると考えられる、かなりの臨床的および遺伝的異質性と関連している。[3] [4] [5]
機構
酵素によるアルギニノコハク酸の分解は、E1cb 脱離反応によって起こり、フマル酸とアルギニンを形成します。塩基は、アルギニンまたは脱離基に隣接する炭素を脱プロトン化することで反応を開始します。ASL 相同体の最近の変異誘発研究では、ASL のヒスチジン 162 またはトレオニン 161 が、直接または水分子を介して間接的に Cβ のプロトン抽出に関与していることが示されています。[6]リジン 289 は、負に帯電したカルボアニオン中間体を安定化させると考えられています。アルギニン生成物のイミン官能基にプロトンを供与する触媒酸についてはコンセンサスが得られていませんが、いくつかの変異誘発研究では、セリン 283 が関与している可能性があることが示されています。[6]
尿素回路における役割
アンモニア（NH 3）は多くの好気性生物にとって有毒な物質であり、排泄されなければなりません。一部の水生生物は毒素を環境に直接放出しますが、他の尿素分解種は、尿素回路として知られる一連の触媒段階を経て、有毒な窒素廃棄物を尿酸や尿素などの無毒な成分に変換する必要があります。ASLは、肝臓の細胞質におけるアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の作用に続いて、回路の4番目の段階を触媒します。ASSがシトルリンとアスパラギン酸からアルギニノコハク酸の形成を触媒する一方で、ASLは新しく形成されたアルギニノコハク酸をL-アルギニンとフマル酸に分解します。L-アルギニンは尿素回路を通過して尿素とオルニチンを形成し、フマル酸はクエン酸回路に入ることができます。[7]
δ-クリスタリン
ASL、δ-クリスタリン、クラスIIフマラーゼ、アスパルターゼ、アデニロスクシナーゼリアーゼ、および3-カルボキシ-シスおよびシス-ムコン酸ラクトン化酵素はすべて同じホモテトラマー酵素スーパーファミリーのメンバーであり、そのほとんどはCOまたはCN結合が切断され、フマル酸が生成物として放出される同じタイプの脱離反応を触媒します。δ-クリスタリンは、ほとんどの鳥類、爬虫類、および他のいくつかの脊椎動物の眼レンズの主要な構造水溶性タンパク質です。[4]
スーパーファミリーの中で、ASL はアミノ酸配列とタンパク質フォールド構造において δ-クリスタリンと最も密接に関連しています。δ-クリスタリンには δI と δII の 2 つのアイソフォームがあります。これら 2 つのアイソフォームはそれぞれ ASL アミノ酸配列の 69% と 71% を保存していますが、δII アイソフォームのみが ASL と同じ酵素活性を保持しています。類似性から、研究者はこれらのクリスタリンが、ASL のような既存の代謝酵素が「遺伝子共有」と呼ばれるプロセスによって水晶体にリクルートされることから進化したと考えています。同じ遺伝子産物が水晶体クリスタリンと他の非眼組織の酵素の両方として機能します。δ-クリスタリンの比較研究は、ASL 反応の酵素メカニズムを理解するのに役立っています。[8]
変異とASL欠乏症：アルギニノコハク酸尿症
ヒトのASL遺伝子の変異は、まれな常染色体劣性疾患であるアルギニノコハク酸尿症を引き起こし、尿素回路の欠陥をもたらします。アルギニノコハク酸リアーゼは尿素合成経路の中間酵素であり、その機能は回路の継続に不可欠です。酵素が機能しないと、患者の血液中にアンモニア、アルギニノコハク酸、シトルリンが蓄積し、アルギニノコハク酸は尿中に排泄されます。[9]その他の結果として生じる症状には、乳児患者では無気力、嘔吐、低体温、過換気、肝腫大、進行性脳症、小児期後期にこの疾患を経験する患者では 異常な毛髪成長、肝線維症、断続的な嘔吐、成長および発達遅延などがあります。 [9]
ASLは、尿素回路を通じてアンモニアを尿素に変換する重要な酵素です。アンモニアが毒性レベルまで蓄積すると、高アンモニア血症を引き起こします。[10]アンモニアが有毒なのは、神経系に影響を及ぼすことが一因です。アンモニア濃度の上昇によりグルタミナーゼが阻害され、グルタミン酸などの神経伝達物質の合成速度が制限されることを示す生化学的証拠があり、[11]これはアルギニノコハク酸尿症患者の発達遅延を説明できます。
アルギニノコハク酸尿症の患者にみられる突然変異の 1 つは、グルタミン 286 がアルギニンに変異することです。酵素は中性電荷のグルタミンの代わりに正電荷のアルギニンを持つようになり、研究ではこの変化が触媒に必要な立体的および/または静電的に構造変化を妨げる可能性があることが示唆されています。
参考文献
- ^ PDB : 1TJW ; Sampaleanu LM、Codding PW、Lobsanov YD、Tsai M、Smith GD、Horvatin C、Howell PL (2004 年 12 月)。「アヒルのデルタ 2 クリスタリン変異体の構造研究により、触媒における Thr161 と 280s ループの役割についての知見が得られる」。Biochem . J. 384 ( Pt 2): 437–47. doi :10.1042/BJ20040656. PMC 1134128 . PMID 15320872.
- ^ ab PDB : 1K62 ; Sampaleanu LM、Vallée F、Thompson GD、Howell PL (2001年12月)。「頻繁に相補的な対立遺伝子Q286Rを持つアルギニノコハク酸リアーゼの3次元構造」。生化学。40 ( 51 ) : 15570–80。doi :10.1021/bi011525m。PMID 11747432。
- ^ ab Turner MA、Simpson A、McInnes RR、Howell PL (1997 年 8 月)。「ヒトアルギニノコハク酸リアーゼ: 遺伝子内相補性の構造的基礎」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 94 (17): 9063–8。Bibcode : 1997PNAS ... 94.9063T。doi : 10.1073/ pnas.94.17.9063。PMC 23030。PMID 9256435 。
- ^ abcd Yu B, Howell PL (2000年10月). 「遺伝子内補完とアルギニノコハク酸リアーゼの構造と機能」. Cell. Mol. Life Sci . 57 (11): 1637–51. doi :10.1007/PL00000646. PMC 11147086. PMID 11092456. S2CID 1254964 .
- ^ ab Yu B、Thompson GD、Yip P、Howell PL、Davidson AR（2001年12月）。「ヒトアルギニノコハク酸リアーゼ遺伝子座における遺伝子内補完のメカニズム」。生化学。40 （ 51）：15581–90。doi ：10.1021/bi011526e。PMID 11747433 。
- ^ abc Sampaleanu LM、Yu B、Howell PL (2002 年 2 月)。「アヒルのデルタ 2 クリスタリンの変異解析と、基質が結合した不活性変異体の構造から、アルギニノコハク酸リアーゼの酵素機構に関する知見が得られる」。J . Biol. Chem . 277 (6): 4166–75. doi : 10.1074/jbc.M107465200 . PMID 11698398。
- ^ Pratt, Charlotte Amerley; Voet, Donald; Voet, Judith G. (2008). 「図 20.8」。生化学の基礎: 分子レベルでの生命。ニューヨーク: Wiley。ISBN 978-0-470-12930-2。
- ^ Chakraborty AR、Davidson A、 Howell PL (1999 年 2 月)。「アヒルのデルタ II クリスタリンのアルギニノコハク酸リアーゼ活性に関与するアミノ酸残基の変異分析」。生化学。38 ( 8): 2435–43。doi :10.1021/bi982150g。PMID 10029537 。
- ^ ab Ficicioglu C、Mandell R、Shih VE (2009 年 11 月)。「アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症: 新生児スクリーニングで検出された 13 名の患者の長期転帰」。Mol . Genet. Metab . 98 (3): 273–7. doi :10.1016/j.ymgme.2009.06.011. PMC 2773214. PMID 19635676 。
- ^ 「ASL 遺伝子アルギニノコハク酸リアーゼ」。NIH。米国保健福祉省。2007 年。
- ^ Jack, JJB ( 1982). 「アンモニアの中枢神経系に対する作用」。遺伝性代謝疾患ジャーナル。5 (S2): 104. doi :10.1007/BF01805572. S2CID 33915515。
外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の尿素サイクル障害の概要に関するエントリー
- アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症に関する OMIM エントリ
- ジーンカード