スルホンアミド（医薬品）

スルホンアミドは、スルホンアミド、サルファ剤、またはサルファ薬と呼ばれるいくつかの薬剤群の基礎となる官能基（分子の一部）です。元の抗菌性スルホンアミドは、スルホンアミド基を含む合成抗菌剤です。スルホンアミドの中には、抗菌活性を持たないものもあります。例えば、抗けいれん薬のスルチアメなどです。スルホニル尿素とチアジド利尿薬は、抗菌性スルホンアミドを基にした新しい薬剤群です。^{[ 1 ]}スルホンアミドに対するアレルギーは一般的です。サルファ系抗生物質に対する副作用の全体的な発生率は約3%で、ペニシリンとほぼ同じです。^{[ 2 ]}そのため、スルホンアミドを含む薬剤は慎重に処方されます。

スルホンアミド系薬剤は、全身投与で広く効果を発揮する最初の抗菌薬であり、医学における抗生物質革命への道を開いた。

細菌において、抗菌性スルホンアミドは、葉酸合成に関与する酵素であるジヒドロプテロ酸シンターゼ（DHPS）の競合阻害剤として作用する。したがって、スルホンアミドは静菌作用を示し、細菌の増殖を阻害するが、殺菌作用はない。一方、ヒトは細菌とは異なり、食事から葉酸（ビタミンB9 _{）を摂取する。} ^{[ 3 ]}

スルホンアミドは、アレルギーや咳の治療に使用され、抗真菌作用と抗マラリア作用も有します。この部分は、抗菌薬ではない他の薬剤にも含まれており、チアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミドなど）、ループ利尿薬（フロセミド、ブメタニド、トルセミドなど）、アセタゾラミド、スルホニル尿素系薬剤（グリピジド、グリベンクラミドなど）、および一部のCOX-2阻害薬（例：セレコキシブ）などが挙げられます。

スルファサラジンは、抗生物質としての使用に加えて、炎症性腸疾患の治療にも使用されます。^{[ 4 ]}

スルホンアミド薬は、全身に作用する最初の広範囲に効果のある抗菌薬であり、医学における抗生物質革命への道を開きました。最初のスルホンアミドは、商品名プロントシルで、プロドラッグでした。プロントシルの実験は、1932年に、当時巨大なドイツの化学トラストIGファルベンの一部であったバイエルAGの研究所で始まりました。バイエルチームは、細菌や寄生虫に優先的に結合できるコールタール染料が、体内の有害な微生物を攻撃するために使用できると考えました。何百もの染料について何年も実りのない試行錯誤の後、医師/研究者ゲルハルト・ドマク^{[ 5 ]} （IGファルベン幹部ハインリヒ・ヘルラインの全体的な指示の下で作業）が、ついに効果のある染料を発見しました。それは、バイエルの化学者ヨーゼフ・クララーが合成した赤い染料で、マウスのいくつかの細菌感染症を止めるのに顕著な効果がありました。^{[ 6 ]}この画期的な発見に関する最初の公式発表は、クララーと彼の研究パートナーであるフリッツ・ミーツシュがこの薬の特許を取得してから2年以上経った1935年まで発表されなかった。

バイエル社が新薬に付けたプロントシルは、さまざまな細菌感染症を効果的に治療できる最初の薬として発見されました。「プロント」という語根は「速効性」を意味するものでした。^{[ 7 ]}連鎖球菌による感染症（血液感染症、産褥熱、丹毒など）に対して強力な予防効果があり、他の球菌による感染症にはそれほど効果がありませんでした。しかし、試験管内では全く効果がなく、生きた動物でのみ抗菌作用を発揮しました。後に、パスツール研究所のエルネスト・フルノーが率いるフランスの研究チーム、ダニエル・ボヴェ^{[ 8 ]}、フェデリコ・ニッティ、ジャックとテレーズ・トレフエルによって、この薬は体内で2つの部分に代謝され、不活性な色素部分からスルファニルアミドと呼ばれるより小さく無色の活性化合物が放出されることが発見されました。^{[ 9 ]}この発見は「バイオアクティベーション」の概念を確立するのに役立ち、ドイツ企業の莫大な利益の夢を打ち砕いた。活性分子スルファニルアミド（またはスルファ）は1906年に初めて合成され、染料製造業界で広く使用されていた。その特許はすでに期限切れになっており、誰でもこの薬を入手できた。^{[ 10 ]}

その結果、サルファ剤ブームが起こった。^{[ 11 ]} 1930年代後半の数年間、数百のメーカーが無数のサルファ剤を製造した。これと検査要件の欠如により、 1937年秋にエリキシル剤スルファニルアミドの惨事が起こり、少なくとも100人がジエチレングリコールで中毒になった。これにより、 1938年に米国で連邦食品・医薬品・化粧品法が可決され、米国食品医薬品局（FDA）に食品、医薬品、医療機器、化粧品の安全性を監督する権限が与えられた。ペニシリン以前に利用可能だった最初で唯一の効果的な広域スペクトル抗生物質として、サルファ剤の使用は第二次世界大戦初期まで続いた。^{[ 12 ]}フランクリン・デラノ・ルーズベルト・ジュニア（米国大統領フランクリン・デラノ・ルーズベルトの息子）やウィンストン・チャーチルを含む数万人の患者の命を救ったとされている。^{[ 13 ] [ 14 ]}サルファ剤は戦争中、傷口の感染予防に中心的な役割を果たした。アメリカ兵にはサルファ剤の錠剤と粉末が入った救急キットが支給され、開いた傷口に振りかけるように指示された。^{[ 15 ]}

スルファニルアミド化合物はプロトン化された形態でより活性が高い。この薬剤は溶解度が非常に低く、pK _aが10.6 ^{[ 16 ]}、pK _bが11.6 ^{[ 17 ]}_{であるため、腎臓で結晶化することがある。これは非常に痛みを伴う経験であるため、患者は多量の水と一緒に薬を服用するように指示される。新しい類似化合物は、pK a}が低いため、この合併症を防ぐ。例えば、スルファメトキサゾールはpK _a1が1.6、pK _a2が5.7 ^{[ 18 ]}であり、溶解した形態で留まりやすい。

サルファ剤は広く普及した後、平均寿命を延ばすことが示されました。サルファ剤は結核（TB）には効果がなかったため、研究者はサルファ剤で治療できる疾患とできない疾患の死亡率の違いを追跡することができました。1930年代の医学的ブレークスルーであるサルファ剤の研究では、サルファ剤がいくつかの感染症の米国における死亡率を大幅に低下させたことがわかりました。1937年から1943年の間に、サルファ剤は妊産婦死亡率を25～40%、肺炎死亡率を17～36%、猩紅熱死亡率を52～67%低下させました。全体として、死亡率を2～4%低下させ、平均寿命を0.4～0.8年延ばしました。^{[ 19 ]}

スルファニルアミド構造を含む分子は、発見以来何千種類も作られており（ある報告によると、1945年までに5,400種類以上の順列が作られている）、^{[ 20 ]}より効果的で毒性の低い改良された製剤が生まれている。サルファ剤は、ニキビや尿路感染症などの症状に今でも広く使用されており、スルホンアミドサブユニットを持つ分子は、抗菌、抗真菌、抗寄生虫、抗酸化、抗腫瘍特性を持つ物質としてますます注目を集めている。^{[ 21 ]}

スルホンアミドは、塩化スルホニルとアンモニアまたはアミンとの反応によって合成される。特定のスルホンアミド（スルファジアジンまたはスルファメトキサゾール）は、ジヒドロ葉酸還元酵素に作用する薬剤であるトリメトプリムと混合されることがある。2013年現在アイルランドは世界最大のスルホンアミド輸出国であり、総輸出量の約32%を占めている。^{[ 22 ]}

スティーブンス・ジョンソン症候群の患者

抗生物質によって誘発された皮膚のアレルギー性蕁麻疹

スルホンアミド系薬剤は、尿路障害、造血障害、ポルフィリン症、過敏症反応など、さまざまな副作用を引き起こす可能性があります。高用量で使用すると、強いアレルギー反応を引き起こすことがあります。これらのうち最も深刻なものは、重篤な皮膚副作用（SCAR）に分類され、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症（ライエル症候群とも呼ばれる）、DRESS症候群、および比較的軽度のSCAR反応である急性汎発性発疹性膿疱症が含まれます。これらのSCARはいずれも、特定のスルホンアミド系薬剤によって誘発される可能性があります。^{[ 2 ]}

• ジヒドロプテロ酸シンターゼ
• エリキシルスルファニルアミド
• ヘルムート・クラインゾルゲ(1920–2001) ドイツの医師
• PABA
• 抗生物質の歴史

• スルホンアミド類の一覧
• カナダにおける結核との闘いの歴史（化学療法）
• 1939年ノーベル生理学・医学賞受賞スピーチ
• 第二次世界大戦の医療の歴史
• 「サルファ剤の5つの医学的奇跡」『ポピュラーサイエンス』 1942年6月号、73～78ページ 。
• 抗生物質の歴史