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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
7 H -フロ[3,2- g ][1]ベンゾピラン-7-オン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 152784 | |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.000.581 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ11Ｈ6Ｏ3 | |
| モル質量 | 186.16グラム/モル |
| 融点 | 158～161 °C (316～322 °F; 431～434 K) |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
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| 警告 | |
| H302、H315、H319、H335 | |
| P261、P264、P270、P271、P280、P301+P312 、P302+P352、P304 +P340、P305+P351+P338、P312、P321、P330、P332+P313、P337+P313、P362、P403+P233、P405、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ソラレン（ソラレンとも呼ばれる）は、線状フラノクマリンとして知られる天然有機化合物のファミリーの親化合物である。縮合フラン環が付加されたことでクマリンと構造的に関連しており、ウンベリフェロンの誘導体とみなすことができる。ソラレンは、 Psoralea corylifoliaの種子のほか、イチジク、セロリ、パセリ、西インドサテンウッド、およびすべての柑橘類に天然に存在する。乾癬、湿疹、 白斑、皮膚T細胞リンパ腫のPUVA（ソラレン+ UVA）治療に広く使用されており、これらの用途は通常、メトキサレンなどの薬剤の使用による。多くのフラノクマリンは魚に対して非常に有毒であり、一部は魚を捕獲するためにインドネシアの小川に堆積されている。[1]
用途
ソラレンは変異原であり、分子生物学研究でこの目的に使用されています。ソラレンはDNAに挿入され、紫外線（UVA）にさらされると、ゲノムの5'-TpA部位で優先的にチミンとモノ付加物と共有鎖間架橋（ICL）を形成し、アポトーシスを誘導します。ソラレンとUVAの併用（PUVA）療法は、乾癬や特定の種類の皮膚がんなどの過剰増殖性皮膚疾患の治療に使用できます。[2]残念ながら、PUVA治療自体は皮膚がんのリスクを高めます。[3]
ソラレンの重要な用途は、乾癬、そして程度は低いものの湿疹や白斑などの皮膚疾患に対する PUVA 治療です。これはソラレンの高い紫外線吸収性を活用しています。ソラレンを最初に塗布して皮膚を敏感にし、次に UVA 光を照射して症状に対処します。ソラレンはフォトフェレーシスにも使用され、抽出した白血球と混合してから UV 照射を行います。
ソラレンには光発がん性があるにもかかわらず、 [4] [5] 1996 年まで日焼け止めのタンニング活性剤として使用されていました。 [6]ソラレンは皮膚の光に対する感受性を高めるため、日焼け促進剤に使用されます。ソラレンを含む日焼け活性剤を塗って日光浴をした後、重度の皮膚欠損を経験した患者もいます。[7]肌の色が薄い患者は、肌の色が濃い患者よりもソラレンの黒色腫発生特性による被害が 4 倍も大きくなります。[6]ソラレンの短期的な副作用には、吐き気、嘔吐、紅斑、掻痒、乾燥、真皮神経の光毒性損傷による皮膚の痛みなどがあり、皮膚および生殖器の皮膚悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。[8]
最適化されたソラレンのもう 1 つの用途は、血液製剤中の病原体の不活性化です。合成アミノソラレンであるアモトサレン HCl は、患者の輸血補助用に調製された血小板および血漿血液成分中の感染性病原体 (細菌、ウイルス、原生動物) の不活性化のために開発されました。臨床使用に先立ち、アモトサレン処理した血小板は、確立された p53ノックアウト マウスモデルを使用してテストされ、非発がん性であることが確認されました。[9] この技術は現在、一部のヨーロッパの血液センターで日常的に使用されており、米国でも最近承認されました。[10] [11] [12] [13]
化学
ソラレンはDNA の二重らせん構造に挿入され、紫外線光子による励起を受けて隣接するピリミジン塩基、特にチミンと 1 つ以上の付加物を形成するのに理想的な位置にあります。
ソラレン-DNA相互作用の結合定数を導くために、いくつかの物理化学的方法が採用されてきた。古典的には、ソラレンと緩衝化DNA溶液の2つのチャンバーが半透膜で仕切られており、ソラレンのDNAに対する親和性は、平衡後のDNAチャンバー内のソラレン濃度に直接関係している。水溶性は、薬物の血液溶解性に関連する薬物動態と、有機溶媒（ DMSOなど）の使用を必要とするという2つの理由で重要である。ソラレンは、長波長の紫外線照射によっても活性化される。UVA範囲の光が臨床標準であるが、UVBの方が光付加物の形成に効率的であるという研究から、UVBの使用により、より高い有効性とより短い治療時間が得られる可能性があることが示唆されている。[14]
ソラレンの光化学的反応部位は、フラン環（5員環）とピロン環（6員環）のアルケンのような炭素-炭素二重結合である。ピリミジン塩基に隣接して適切に挿入されると、4中心光環化反応により、2つのシクロブチル型モノ付加物のいずれかが形成される可能性がある。通常、フラン側のモノ付加物の方が高い割合で形成される。フランモノ付加物は2番目のUVA光子を吸収し、分子のピロン末端で2番目の4中心光環化反応を引き起こし、その結果、二付加物または架橋が形成される。ピロンモノ付加物はUVA範囲を吸収しないため、さらにUVAを照射しても架橋を形成できない。[15]
このクラスの化合物のもう一つの重要な特徴は、一重項酸素を生成する能力ですが、このプロセスは付加物の形成と直接競合し、励起状態エネルギーの消散の代替経路である可能性があります。
ソラレンに関する研究は、歴史的にDNAおよびRNAとの相互作用（特にICL形成）に焦点を当ててきた。しかし、ソラレンは、特定の悪性乳がんにおいて過剰発現しているErbB2受容体のシグナル伝達を阻害することも示されている。 [16]ベルガプテンの合成誘導体である5-（4-フェノキシブトキシ）ソラレンは、特定のカリウムチャネルを阻害することで免疫抑制剤として期待されている。その構造はDNAへの挿入を防ぎ、一重項酸素を非常に弱くしか生成しないため、生体内での望ましくない毒性と変異原性を大幅に低減する。これは、さまざまな自己免疫疾患（多発性硬化症、1型糖尿病、関節リウマチなど）の治療に影響を及ぼします。[17]細胞表面修飾とイオンチャネル阻害は、新たに発見された2つの作用機序ですが、多くの研究がまだ行われていません。
構造
ほとんどのフラノクマリンは、ソラレンまたはアンジェリシンの誘導体とみなすことができます。ソラレンとその誘導体は、線状の化学構造を示すため、線状フラノクマリンと呼ばれることがよくあります。重要な線状フラノクマリンには、キサントトキシン（メトキサレンとも呼ばれる）、ベルガプテン、インペラトリン、ノダケネチンなどがあります。
ソラレンの構造は、もともとその分解反応の生成物を特定することによって推定されました。ソラレンは、アルカリによって環が開き、クマリン酸またはクマル酸誘導体を生成するなど、クマリンのラクトンの通常の反応を示します。過マンガン酸カリウムはフラン環の酸化を引き起こし、他の酸化方法ではフラン-2,3-カルボン酸が生成されます。
合成
ソラレンは、ウンベリフェロンが望ましい6位ではなく8位で置換されるため、合成が困難です。ベンゾフランは、ベンゼン環よりもフラン環で優先的に反応します。しかし、2,3-ジヒドロベンゾフランの7-ヒドロキシ誘導体（クマランとも呼ばれる）は、望ましい6位で置換されるため、ガッターマン-コッホ反応とそれに続く無水酢酸を使用したパーキン縮合によるクマリン系の合成が可能になります。その後、 5員環の 脱水素化によりフラン環が生成され、合成が完了します。
生合成
ソラレンはシキミ酸経路のクマリンから生成され、その生合成は下図の通りである。6の芳香環はヒドロキシル基のオルト位で活性化され、アルキル化剤5によってアルキル化される。次に7のジメチルアリル基はフェノール基と環化して8となる。この変換はシトクロムP-450依存性モノオキシゲナーゼ17（ソラレン5-モノオキシゲナーゼ）と補因子（NADPH）および分子状酸素によって触媒される。[18]
ソラレンが形成される生合成経路を下図に示します。次に、2番目のP-450依存性モノオキシゲナーゼ酵素（ソラレン合成酵素）が8から10（11の形態）を切断して1を生成します。この経路にはヒドロキシル化中間体は関与せず、切断はラジカル反応によって開始されると仮定されています。[18]
植物由来
ソラレンが最も豊富に含まれるのはおそらくイチジクでしょう。また、 ビスナガ、パースニップ、パセリ、ラビジン、ウイキョウ、ニンジン、バブチ、セロリ、ベルガモットオイル（ベルガプテン、ベルガモチン）にも少量含まれています。 [19]
ソラレンDNA付加物の修復
PUVA治療はDNA鎖間架橋（ICL）とモノ付加物の両方を生成します。ソラレンによって導入されたICLは、活発に複製している細胞に対して非常に遺伝毒性があります。共有結合は複製フォークの進行を妨げます。したがって、複製を再開するにはICLの切断が必要です。修復の最初のステップでは通常、架橋の両側の1つの親鎖を切断します。[20] その後、損傷の修復は正確なプロセスまたは不正確なプロセスによって行われます。
架橋を正確に修復するプロセスは相同組換え修復（HRR）である。これは、同じ細胞内の 別の相同染色体の完全な情報を使用して損傷した情報を置き換えることを伴う。HRRが欠損した大腸菌細胞は、野生型細胞と比較してPUVAに対する感受性が高い。[21] HRRは効率的であると思われる。大腸菌では、修復されていない架橋が1つまたは2つあるだけで細胞を不活性化するのに十分であるにもかかわらず、野生型細胞は53～71のソラレン架橋を修復し、回復することができる。[21] 酵母Saccharomyces cerevisiaeでは、 HRRはソラレン架橋を正確に除去するための主要な経路である。[22] 野生型酵母では、HRRによる架橋除去に関連する組換えイベントは、主に非交差遺伝子変換イベントである。ウイルスDNA中のソラレン架橋も、SV40ウイルス感染細胞[23]や単純ヘルペスウイルス感染細胞[24]で起こる組換え修復プロセスによって除去されるようです。
ソラレン架橋を修復する不正確なプロセスの 1 つは、DNA ポリメラーゼを使用して、2 つの切り込みによって鎖に形成されたギャップを埋めるというものです。このプロセスが不正確なのは、相補的な切り込みのない鎖が依然として架橋の一部を保持しており、正確な修復合成のための適切なテンプレートとして機能できないためです。不正確な修復合成は突然変異を引き起こす可能性があります。テンプレート DNA 鎖内のソラレン一付加物も、突然変異につながる可能性のある不正確な複製バイパス (トランスレジョン合成) を引き起こす可能性があります。ファージ T4では、PUVA 処理後に観察された突然変異の増加は、おそらく不完全な校正能力による、野生型 DNA ポリメラーゼによるトランスレジョン合成を反映していることがわかりました。
核酸構造の解析
ソラレンは核酸の二重らせんを可逆的に架橋することができるため、DNAとRNAの両方の相互作用と構造の分析に広く使用されています。[25] [26]
参考文献
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さらに読む
- ディーン、FM（1963）。天然酸素環化合物。ロンドン：バターワース。
- メルクインデックス（第7版）。ニュージャージー州ラーウェイ：メルク。1960年。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ソラレンに関連するメディアがあります。
- USDA ARS の用途と植物に関する情報