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| 名前 | |
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| 発音 | ˈeɪn.dʒəlaɪ.sɪn |
| 推奨されるIUPAC名
2 H -フロ[2,3- h ][1]ベンゾピラン-2-オン | |
| その他の名前
イソプソラレン、2 H -フロ[2,3- h ]クロメン-2-オン、フロ[2,3- h ]クロメン-2-オン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.164.795 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ11Ｈ6Ｏ3 | |
| モル質量 | 186.166 グラムモル−1 |
| 外観 | 淡黄色の結晶[1] |
| 融点 | 134℃ |
| 沸点 | 362.6℃ |
| DMSO中10mM | |
| ログP | 1.97 [2] |
| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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光増感剤、発疹剤、発癌物質 |
| 引火点 | 173.1℃ |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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アンジェリシンは、角フラノクマリンとして知られる天然有機化合物のファミリーの親化合物です。構造的には、 7,8位にフラン部分が縮合したベンザピラ-2-オンと考えられます。アンジェリシンは、 Bituminaria bituminosaなどの特定のセリ科およびマメ科の植物種によく見られます。皮膚透過係数（Log K p）は-2.46です。[2]最大吸収は300 nmで観測されます。[3] 1 HNMRスペクトルが利用可能です。[1]アンジェリシンの赤外線スペクトルと質量スペクトルはこのデータベースにあります。アンジェリシンは120 °Cおよび0.13 Paの圧力で昇華します。[4]アンジェリシンはクマリンです。
歴史と語源
人類は何世紀にもわたり、アンジェリシンを豊富に含む植物を利用してきました。最も古い記録は紀元前3000年に遡り、古代エジプト人は白斑を治すために地元のセリ科植物の油と樹液を皮膚に日光に当てていました。一方、インドの部族はアンジェリシンの異性体であるソラレンを含むPsoralea corylifoliaを使用していました。人類はまた、代替食料源としてこの植物を収穫しようとしました。しかし、そのほとんどは、皮膚を刺激し内臓を損傷する能力があるため、口に合わず有毒であることが判明しました。[5]
「アンジェリシン」という名前は、前述の植物、アンジェリカに由来しています。このラテン語の名前は中世ヨーロッパに由来し、この植物は腺ペストだけでなく、多くの種類の病気の万能治療薬としても使用されていました。当時、人々はこの植物が魂が魔術、呪い、悪霊に支配されるのを防ぐことができると信じていました（参考文献を追加）。アンジェリカは夢の中で天使とともに現れ、その用途を説明していたため、この名前が付けられました。皮肉なことに、この植物の油は、特に植物が新鮮なときに大量に使用すると有毒であることが後に発見されました。[6]
アンジェリシンが見つかる植物種は19世紀にイギリスに導入されました。現在、カナダ、米国、ヨーロッパの一部で見ることができます。植物の特定の部分の毒性と植物の増殖能力のため、侵入種のリストに含まれています。[7]
アンジェリシンを豊富に含むアンジェリカ・アーチアンジェリカの葉は、この化合物の抽出に使用されます。[8]アンジェリシンの毒性については複数の研究が行われており、そのうちの1つでは、この化合物が320～380 nmの紫外線にさらされたハムスターの細胞に染色体損傷を引き起こすことが示されています。 [9]染色体異常は人間にも誘発されることが示されています。
現在、アンジェリカが有毒であるかどうかは議論されています。しかし、毒性は投与されるアンジェリシンの投与量に依存しており、その使用に関しては専門家の判断に委ねられていることは確かです。
生物学的合成
アンジェリシンの生合成は、フラノクマリンの生物学的合成のバリエーションとして説明できます。これは、光合成による有機炭素の捕捉と炭水化物の形成から始まります。その後、炭水化物はシキミ酸経路の基質となり、フェニルアラニンとチロシンに変換されます。次に、アンモニアリアーゼ、メチラーゼ、ヒドロキシラーゼなどの酵素がこれらのアミノ酸を桂皮酸誘導体に変換し、これがo -ヒドロキシル化されてクマリンが生成されます。クマリンは、プレニル化や酸化などのさらなる反応を経て、複数のフラノクマリンになり、そのうちの 1 つがアンジェリシンです。[10]
ここでは、L-フェニルアラニンを前駆体としてアンジェリシンの生合成についてより詳しく説明します。フェニルアラニンはフェニルアラニンアンモニアリアーゼ（PAL）による非酸化的脱アミノ化を受けてトランス-桂皮酸になります。その後、トランス-桂皮酸は、NADPH、H +、およびO 2を利用するトランス-桂皮酸4-モノオキシゲナーゼ（C4H）によってパラ位で水酸化されます。生成物であるp-クマリン酸は、生合成経路の重要な中間体であるウンベリフェロンに変換されます。[11]
4-クマリン酸2-ヒドロキシラーゼ（C2'H）は、オルト位でp-クマリン酸を水酸化します。注目すべきことに、この反応は、クレブス回路に関与するコハク酸に還元されるα-ケトグルタル酸を使用します。新しく形成されたトランス-ジヒドロ桂皮酸は、光化学的異性化を受けてシス異性体になり、自発的にラクトン化してウンベリフェロンを生成します。[12]
その後、ウンベリフェロン6-プレニルトランスフェラーゼ（PT）がウンベリフェロンをプレニル二リン酸と結合させて、オステノールとピロリン酸を生成する。オステノールは、推定植物シトクロムP450である（+）-コロンビアネチン合成酵素（CS）によって（+）-コロンビアネチンに酸化されるが、この反応の詳細は明らかではない。生合成は、シトクロムP450ファミリーの酵素であると考えられているアンジェリシン合成酵素（AS）による（+）-コロンビアネチンの酸化で終了し、アンジェリシンを生成する。[13]
アンジェリシンの生合成はウンベリフェロンで分岐しており、ウンベリフェロンはアンジェリシンの異性体であるソラレンにも変換されることは注目に値する。実際、線状フラノクマリンのファミリーの由来であるソラレンは、アンジェリシンよりもはるかに植物に豊富に存在する。その結果、ほとんどの草食昆虫はソラレンに耐性がある。現在では、植物が代替防御機構としてアンジェリシンにつながる経路を考案したことがますます認識されている。例えば、アンジェリシンは昆虫の解毒シトクロムP450の阻害剤として働くことでソラレンの毒性を高める。[14]さらに、ソラレン合成酵素とアンジェリシン合成酵素のタンパク質配列を比較すると、全体で70％の同一性、基質認識部位で40％の同一性が示されている。[13]これは、アンジェリシンの生合成が比較的最近進化した形質であることを示唆している。
化学合成
市販のウンベリフェロン（7-ヒドロキシクマリン）をヨウ素化すると、7-ヒドロキシ-8-ヨードクマリンが得られる。アセトキシ基は7-ヒドロキシ-8-ヨードクマリンのヒドロキシルに導入することができ、イソプロピルグリニャール試薬と市販のエポキシアルデヒドを使用して、バギノールまたはバギニジオールを作成するために使用される。その後、トリフルオロ酢酸中のジクロロメタンでバギノールを酸触媒分解すると、アンジェリシンが得られる。[15]
この化合物は天然源から単離することができるが、他のフラノクマリンが広く存在するため、収量が低い。一般的な手法は、植物の地上部と地上部の根を空気乾燥させ、その後n-ヘキサン抽出とシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うものである。[1] [16]
医療用途
アンジェリシン誘導体は乾癬や癌の治療に使用されます。これらの疾患の治療方法の1つは、紫外線照射と光感作化学物質を組み合わせた光化学療法（ PUVA ）です。[17] [18]ほとんどの場合、4,5'-ジメチルアンジェリシンはDNAへの強固な結合と特異性のため適用されます。また、腫瘍細胞内の核酸合成を積極的に阻害し、それによって腫瘍細胞の増殖を減少させることが示されています。[19]
PUVAでは、アンジェリシンはソラレンほど人気がありませんが、どちらのフラノクマリンも光感作性があり、長波紫外線照射と組み合わせて使用されます。アンジェリシンとソラレンは、白斑や真菌症などの他の皮膚疾患にも使用されます。DNA光結合は、アンジェリシンの光生物学と光化学で最も研究されている側面です。メカニズムによると、長距離紫外線は、ソラレンと同じようにアンジェリシンをDNAのピリミジン塩基に結合させます。[20]このようにして、光付加物の形成を介してDNA複製の阻害が発生する可能性があります。これは、ソラレン誘導体の場合と同様に、望ましい治療効果の基礎となる可能性があります。[17]
しかし、PUVAは副作用を引き起こす可能性があるため、使用中は細心の注意を払う必要があります。したがって、このタイプの治療は最後の手段として使用されることがあり、代わりにコルチコステロイドが使用されることがよくあります。 [18] PUVAの主な副作用の1つは光毒性ですが、これはアンジェリシンのヘテロ類似体によって対処できます。たとえば、最近の研究者は、フラン環を1-置換ピラゾールまたはチオフェン環に置き換えると、新しいアンジェリシンヘテロ類似体は実質的に光毒性を示さないことを示しました。[21]
生体分子との相互作用
アンジェリシンは、化合物の構造と光反応性に起因するさまざまな生体分子に対して多面的な効果を発揮することが示されている。たとえば、平面構造により、アンジェリシンはDNA塩基の間に挿入することができる。紫外線にさらされると、チミンとシトシンとのC 4光環化付加反応を起こし、モノ付加物を形成する。この反応に関与するアンジェリシンの二重結合は、3,4と4',5'である。[22]しかし、アンジェリシンの芳香族系の残りの部分は、反応性二重結合の不利な配置のため、相補鎖のピリミジンと反応できない。[23]脂質も、好気性または嫌気性のいずれの場合でも、アンジェリシンとの光誘起反応の影響を受けやすい。好気性反応は脂質過酸化を引き起こす[24]のに対し、嫌気性経路ではピリミジン付加物の形成と同様にアンジェリシンとリノレン酸などの不飽和脂肪酸鎖との結合が起こる[25] 。
タンパク質は非共有結合的にアンジェリシンと相互作用することが実証されている。例えば、アンジェリシンはヒト血清アルブミン（19.10 × 10 4 mol −1 L −1）に対して測定可能な親和性があり、ヒト血清アルブミンはアンジェリシン分子1個あたり1つの非共有結合部位を有する。紫外線（365 nm）はタンパク質への共有結合を促進し、酸素の存在下ではそれが強化される。この波長では、アンジェリシンは特定のアミノ酸を修飾することもできる。[26] [27] [28]
毒性
シグマアルドリッチのMSDSによると、 [29]アンジェリシンのLD50は322mg /kgであり、ラットに経口投与すると急性毒性を示します。考えられる影響としては、概日リズムや立ち直り反射の変化、運動失調、鎮痛などがあります。
アンジェリシンは皮膚に接触すると光毒性および光変異原性を示す。アンジェリシンは皮膚の紫外線に対する感受性を高め[30]、紅斑や水疱などの重度の皮膚損傷を引き起こす。[31] [32]より長波長の紫外線を照射すると、アンジェリシンはDNAモノ付加体を形成し、皮膚がんを引き起こす可能性がある。[32]対照的に、アンジェリシンの異性体であるソラレンはアンジェリシンよりも5～10倍活性が高く、DNAを架橋すると報告されている。これにより、DNAらせんの2つの鎖が分離できないため、DNA複製がより顕著に阻害される。[33]ソラレンとアンジェリシンはどちらも癌治療に使用でき、腫瘍細胞でのDNA複製を抑制し、アポトーシスを誘導することができるが（医療用途で述べたように） 、副作用として健康な細胞に光線皮膚炎を引き起こす可能性があるため、慎重に取り扱う必要がある。 [30] [33]
哺乳類細胞培養において、アンジェリシンは薬物代謝の強力な阻害剤としての役割を果たすと同時に、変異原性および細胞毒性効果を示した。 [34]この阻害は、アンジェリシンがアリール炭化水素受容体（AhR）によって制御されるCYP1A1の活性と発現を低下させるという事実によるものである。この現象を説明するために提案されている仮説は3つある。[34]
- アンジェリシンは紫外線の存在に関係なく、CYP1A1 によって実行される触媒活性を弱めます。
- アンジェリシンは、紫外線が利用できないときにAhRを活性化することでCYP1A1の遺伝子発現を引き起こします。
- アンジェリシンは、AhR の関与なしに CYP1A1 遺伝子の発現を引き起こします。
アンジェリシンの光毒性は、天然の殺虫剤や消毒剤として利用されてきた。植物ではアンジェリシンは常にアンジェリシン誘導体、ソラレン、その他のフラノクマリンと混合して存在するため、アンジェリシンだけが光毒性や光変異原性のリスクが最も高いかどうかを簡単に判断することは難しいことに注意する必要がある。さらに、ほとんどの植物種のフラノクマリン組成は、一部のフラノクマリンの毒性と同様に明確にはわかっていない。[32]
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