Loading article…
遺伝子変換とは、あるDNA配列が相同配列に置き換わり、変換後に配列が同一になる過程のことである。 [ 1 ]遺伝子変換は、同じ遺伝子の1つの対立遺伝子が別の対立遺伝子に置き換わる対立遺伝子変換と、 1つのパラログDNA配列が別のパラログDNA配列を変換する異所性変換のいずれかである。[ 2 ]
対立遺伝子変換は、ヘテロ接合部位間の相同組換えによって塩基対のミスマッチが生じる減数分裂中に起こります。このミスマッチは細胞機構によって認識され修正され、一方の対立遺伝子が他方の対立遺伝子に変換されます。これにより、生殖細胞における対立遺伝子の非メンデル的分離が生じる可能性があります。[ 3 ]
組換えは減数分裂中だけでなく、DNA損傷によって引き起こされる二本鎖切断（DSB）の修復機構としても起こる。これらのDSBは通常、相同染色体ではなく切断された二本鎖の姉妹染色分体を使用して修復されるため、対立遺伝子変換は起こらない。組換えは、以前の遺伝子重複によって生じた異なるゲノム座に存在する相同配列（パラログ配列）間でも起こる。パラログ配列間で起こる遺伝子変換（異所性遺伝子変換）は、遺伝子ファミリーの協調的進化の原因であると推測されている。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
一方のアレルが他方のアレルに変換されるのは、相同組換えにおける塩基ミスマッチ修復が原因であることが多い。減数分裂中に4本の染色分体のうちの1本が、配列相同性によって他の染色分体と対合すると、DNA鎖の転移が起こり、その後ミスマッチ修復が行われる。これにより、一方の染色体の配列が変化し、もう一方の染色体と同一になることがある。
減数分裂組換えは、二本鎖切断（DSB）の形成によって開始されます。切断された5'末端は分解され、数百ヌクレオチドの長い3'突出部が残ります。これらの3'一本鎖DNA断片の1つが相同染色体上の相同配列に侵入し、中間体を形成します。この中間体は、異なる経路で修復され、クロスオーバー（CO）または非クロスオーバー（NCO）のいずれかになります。組換えプロセスのさまざまな段階で、ヘテロ二本鎖DNA（2つの相同染色体それぞれの一本鎖からなる二本鎖DNAで、完全に相補的である場合もそうでない場合もあります）が形成されます。ヘテロ二本鎖DNAでミスマッチが発生すると、一方の鎖の配列が修復されて、もう一方の鎖と完全に相補的に結合するようになり、一方の配列が他方の配列に変換されます。この修復プロセスは、図に示すように、2つの異なる経路のいずれかをたどることができます。一方の経路では、二重ホリデー接合（DHJ）と呼ばれる構造が形成され、DNA鎖の交換が起こります。もう一方の経路は、合成依存性鎖アニーリング（SDSA）と呼ばれ、情報交換は起こりますが、物理的な交換は起こりません。組換え修復部位で2つのDNA分子がヘテロ接合である場合、SDSA中に遺伝子変換が起こります。遺伝子変換は、DHJが関与する組換え修復中にも起こる可能性があり、この遺伝子変換は、DHJの両側のDNA二重らせんの物理的な組換えと関連している可能性があります。
偏った遺伝子変換（BGC）とは、遺伝子変換において一方のアレルが他方のアレルよりもドナーとなる確率が高い場合に発生する現象です。例えば、T:Gのミスマッチが発生した場合、T:AペアよりもC:Gペアに修正される可能性が高くなります。これにより、そのアレルが次世代に伝達される確率が高くなります。偏りのない遺伝子変換とは、両方の可能性が等しい確率で発生することを意味します。
GC バイアス遺伝子変換 (gBGC) は、組換え中の遺伝子変換により DNA の GC 含量が増加するプロセスです。[ 4 ] gBGC の証拠は酵母とヒトに存在し、この理論は最近、他の真核生物系統でも検証されています。[ 6 ]分析されたヒトの DNA 配列では、クロスオーバー率は GC 含量と正の相関があることがわかっています。[ 4 ]組換え率が高いことが知られているヒトの X 染色体と Y 染色体の偽常染色体領域( PAR) は、GC 含量も高いです。 [ 3 ]協調進化を受けている特定の哺乳類遺伝子 (例えば、リボソームオペロン、tRNA、ヒストン遺伝子) は非常に GC に富んでいます。[ 3 ]大きなサブファミリー (おそらく協調進化を受けている) に属するヒトとマウスのパラログヒストン遺伝子の GC 含量は、比較的ユニークな配列を持つパラログヒストン遺伝子よりも高いことが示されています。[ 7 ] ミスマッチ修復プロセスにおけるGCバイアスの証拠もある。[ 3 ]これは、C→T遷移を引き起こす可能性のあるメチルシトシン脱アミノ化の高率に対する適応であると考えられている。
ハツカネズミに近縁な哺乳類（ヒト、ラット、その他のハツカネズミ属）のFxyまたはMid1遺伝子は、X染色体の性染色体連鎖領域に位置しています。しかし、ハツカネズミ（Mus musculus ）では、最近転座が起こり、遺伝子の3'末端がX染色体のPAR領域と重なっています。PAR領域は組換えホットスポットとして知られています。この遺伝子の部分では、3番目のコドン位置とイントロンでGC含量と置換率が劇的に増加していますが、X染色体連鎖である遺伝子の5'領域では増加していません。この効果は組換え率が増加した遺伝子領域でのみ見られるため、選択圧ではなく偏った遺伝子変換によるものであると考えられます。[ 4 ]
ヒトゲノムにおけるGC含量は大きく変動する（40～80%）が、ゲノムにはGC含量が平均的に他の領域よりも高い、あるいは低い大きな領域が存在するようである。[ 3 ]これらの領域は、必ずしも明確な境界を示すわけではないが、アイソコアとして知られている。GCに富むアイソコアが存在する理由の一つとして考えられるのは、組換え率の高い領域におけるGC偏向遺伝子変換によって進化してきたというものである。
遺伝子変換の研究は、減数分裂組換えの適応機能の理解に貢献してきた。減数分裂の4つの産物における対立遺伝子ペア（Aa）の通常の分離パターンは2A:2aである。まれな遺伝子変換イベント（例えば、個々の減数分裂における3:1または1:3の分離パターン）の検出は、クロスオーバーまたは非クロスオーバー染色体につながる組換えの代替経路についての洞察を提供する。遺伝子変換イベントは、「A」および「a」対立遺伝子が分子組換えイベントの正確な位置の近くにある場合に発生すると考えられている。したがって、遺伝子変換イベントが、直接の変換イベントに隣接するが、その外側にある染色体領域のクロスオーバーまたは非クロスオーバーと関連する頻度を測定することが可能である。このような研究に特に適した様々な真菌における遺伝子変換に関する多数の研究が行われており、これらの研究結果はホワイトハウスによってレビューされている。[ 8 ] このレビューから明らかなように、ほとんどの遺伝子変換イベントは外部マーカーの交換とは関連していません。したがって、研究されたいくつかの異なる真菌におけるほとんどの遺伝子変換イベントは、外部マーカーの非交差と関連しています。非交差遺伝子変換イベントは主に合成依存性鎖アニーリング（SDSA）によって生成されます。[ 9 ] このプロセスは、変換イベントの部位で関与する 2 つの相同染色体間で限定的な情報交換を伴いますが、DNA の物理的な交換は伴わず、遺伝的変異はほとんど生成されません。したがって、新しい遺伝的変異または物理的交換の生成の適応的利点のみに焦点を当てた減数分裂組換えの適応機能の説明は、減数分裂中の組換えイベントの大部分を説明するには不十分であるように思われます。しかし、減数分裂組換えイベントの大部分は、配偶子に受け継がれる DNA の損傷を修復するための適応であるという提案によって説明できます。[ 10 ]
組換えがDNA修復への適応であるという観点から特に興味深いのは、酵母における研究で、有糸分裂細胞における遺伝子変換が紫外線[ 11 ] [ 12 ]および電離放射線[ 13 ]によって増加することを示すものである。
ヒトの遺伝性疾患の議論では、偽遺伝子を介した遺伝子変換によって機能遺伝子に病原性変異が導入されることは、よく知られた変異メカニズムである。対照的に、偽遺伝子が鋳型として機能する可能性もある。進化の過程で、潜在的に有利な機能的ソース遺伝子は、単一のソース遺伝子内の複数のコピーから派生してきた。偽遺伝子を鋳型とした変化は、有害な影響を持たなければ、最終的に固定される可能性がある。[ 14 ]つまり、実際には、偽遺伝子は、新しい組み合わせで機能遺伝子に転移し、選択の影響を受ける配列変異のソースとして機能する可能性がある。シアル酸に結合するヒト免疫グロブリンであるレクチン11（SIGLEC 11）は、進化において重要な役割を果たしてきたこのような遺伝子変換イベントの一例として考えられる。ヒトSIGLEC11の相同遺伝子とチンパンジー、ゴリラ、オランウータンのその偽遺伝子を比較すると、5'上流領域の配列と、近接するhSIGLECP16偽遺伝子から約2kbp離れたシアル酸認識ドメインをコードするエクソンの遺伝子変換が起こったことが示唆される（Hayakawa et al., 2005）。この事象に関する3つの証拠は、これがヒト属において進化的に非常に重要な適応変化であることを示唆している。これらの証拠には、この遺伝子変換がヒト系統でのみ起こったこと、脳皮質がヒト系統で特異的にSIGLEC11の重要な発現を獲得したこと、そしてヒト系統ではチンパンジーの対応する遺伝子と比較して基質結合に変化が見られることが含まれる。もちろん、この偽遺伝子を介した遺伝子変換メカニズムがヒトの進化における機能的および適応的変化にどの程度寄与しているかはまだ不明であり、これまでほとんど研究されていない。[ 15 ]それにもかかわらず、SIGLEC11 を例に挙げれば、このようなメカニズムによる正の選択的遺伝子変化の導入を検討することができる。転移因子が遺伝子ファミリーの一部のメンバーに干渉すると、それらの間で変異が生じ、最終的には配列類似性の欠如により遺伝子変換の速度が停止し、分岐進化につながることもある。
様々なゲノム解析から、二本鎖切断（DSB）は少なくとも2つの異なるが関連する経路による相同組換えによって修復されることが結論付けられました。 [ 14 ]主要経路の場合、DSBの両側の相同配列が利用されます。これは、酵母の減数分裂組換えのために最初に提案された保存的DSB修復モデル[ 16 ]に類似しているようです。 [ 17 ]一方、マイナー経路は、非保存的片側侵入モデル[ 18 ]で想定されているように、DSBの片側のみに限定されます。ただし、どちらの場合も、組換えパートナーの配列は完全に保存されます。相同性が高いため、遺伝子重複後に生じた新しい遺伝子コピーは、不均等交差または一方向性遺伝子変換イベントのいずれかに自然と向かいます。後者のプロセスでは、アクセプター配列とドナー配列が存在し、アクセプター配列はドナーからコピーされた配列に置き換えられるが、ドナーの配列は変更されない。[ 15 ]
相互作用する配列間の実効相同性により、遺伝子変換イベントが成功します。さらに、遺伝子変換の頻度は、シスにある相互作用する配列間の距離に反比例し、[ 19 ] [ 14 ] 遺伝子変換の速度は通常、想定される変換領域の途切れない配列トラクトの長さに正比例します。クロスオーバーを伴う変換トラクトは、クロスオーバーを伴わない変換トラクト（平均長 = 55～290 bp）よりも長い（平均長 = 約460 bp）ようです。[ 20 ]ヒトグロブリン遺伝子の研究では、遺伝子変換イベントまたは分岐移動イベントは、DNA配列の近傍に存在する特定のモチーフによって促進または阻害されることが長い間支持されてきました。[ 21 ] [ 14 ]遺伝子変換イベントのもう1つの基本的な分類は、インターロカス（非対立遺伝子とも呼ばれる）および対立遺伝子間遺伝子変換です。シスまたはトランスの非対立遺伝子またはインターローカス遺伝子変換イベントは、姉妹染色分体または相同染色体上に存在する非対立遺伝子コピー間で発生し、インターアレルの場合、遺伝子変換イベントは相同染色体上に存在する対立遺伝子間で発生します。[ 15 ] [ 14 ]インターローカス遺伝子変換イベントを比較すると、偏った方向性を示すことがしばしば明らかになります。ヒトグロビン遺伝子の場合のように、[ 21 ] [ 14 ]遺伝子変換の方向は、イベントに関与する遺伝子の相対的な発現レベルと相関し、発現レベルが高い遺伝子（「マスター」遺伝子と呼ばれる）が、発現レベルが低い遺伝子（「スレーブ」遺伝子と呼ばれる）を変換します。もともと進化の文脈で定式化された「マスター/スレーブ遺伝子」ルールは、慎重に説明する必要があります。実際、遺伝子転写の増加は、ドナーとして使用される可能性の増加だけでなく、アクセプターとして使用される可能性の増加も示しています。[ 14 ] [ 22 ]
通常、両親からそれぞれ異なる遺伝子のコピーを受け継いだ生物はヘテロ接合体と呼ばれます。これは一般的に遺伝子型Aa（つまり、変異体（対立遺伝子）「A」のコピーが1つと、対立遺伝子「a」のコピーが1つ）として表されます。ヘテロ接合体が減数分裂によって配偶子を作ると、対立遺伝子は通常複製され、減数分裂の直接の産物である4つの細胞で2:2の比率になります。しかし、遺伝子変換では、予想される2A:2a以外の比率が観察されます。ここで、Aとaは2つの対立遺伝子です。例としては、3A:1aと1A:3aがあります。言い換えれば、例えば、3A:1aの場合のように、娘細胞で発現するA対立遺伝子の数がa対立遺伝子の3倍になることがあります。 [ 23 ]
CYP21A2遺伝子の変異を引き起こす遺伝子変換は、先天性副腎過形成の一般的な基礎遺伝的原因である。[ 24 ]体細胞遺伝子変換は、網膜の先天性癌である家族性網膜芽細胞腫を引き起こすメカニズムの1つである。[ 26 ]