神経血管ユニット

神経血管ユニット（NVU ）は、活性化したニューロンに必要な栄養素を届けるために脳血流を総合的に調節する脳の構成要素から構成されています。 ^[1] NVUは、エネルギー需要が高いのにエネルギー貯蔵容量が低いという脳特有のジレンマに対処します。脳が適切に機能するためには、エネルギー代謝の基質（主にグルコース）を特定の領域、量、時間に受け取る必要があります。^[2]ニューロンは、例えば筋細胞のようなエネルギー貯蔵を使い果たして後で補充できる能力を持っていません。そのため、脳の代謝はその瞬間に行われなければなりません。神経血管ユニットはこのアドホックな供給を促進し、ニューロンの活動が途切れることなく継続できるようにします。^[2]

神経血管ユニットは、2001 年に国立神経疾患・脳卒中研究所(NINDS)の脳卒中進行レビュー グループで概念として正式に定義されました。 ^[1]以前は、ニューロンと脳血管の両方の重要性はよく知られていましたが、それらの相互関係は知られていませんでした。この 2 つは長い間、ほとんどの場合独立して機能する別の存在であると考えられていました。しかし、2001 年以降、神経血管ユニットに言及する科学論文が急増したことは、脳細胞と血管の間で発生する相互作用に対する理解が深まっていることを示しています。^[1]

神経血管単位は、ニューロン、アストロサイト、血管系（内皮細胞と血管壁細胞）、血管運動装置（平滑筋細胞と周皮細胞）、およびミクログリアで構成されています。^[1]これらは一緒になって、脳充血の恒常性血行動態反応に機能します。 [ ^3]脳充血は、必要に応じて神経組織への血液供給を増加させる、中枢神経系の基本的な恒常性維持メカニズムです。 ^[3]このメカニズムは、神経血管単位の多くの細胞と複数のシグナル伝達分子が関与する多次元プロセスで、血管拡張と血管収縮を使用して酸素と栄養素のレベルを制御します。 ^[1] NVUのコンポーネント間の相互作用により、NVUはニューロンの酸素とグルコースの必要性を感知し、適切な血管拡張または収縮反応を引き起こします。^[3]ニューロン活動^[4]とアストロサイト^[5]は、血管拡張と血管収縮の両方を誘発することによってCNVに関与することができる^[6]。このように、NVUは神経血管カップリングの背後にあるアーキテクチャを提供し、ニューロン活動を脳血流に結び付け、それらの発達、構造、機能の相互依存性を強調する。^[1]

脳血流と神経活動の間には時間的・空間的なつながりがあるため、前者は後者の代理として機能します。fMRIやPETスキャンなど、血流を直接的または間接的に監視する神経画像技術は、脳内の活動を正確に測定して特定することができます。^{[1]脳の画像化}により、研究者は神経血管単位とその多くの複雑さをより深く理解することもできます。さらに、神経血管系の​​機能に障害があると、ニューロンが適切な栄養素を受け取ることができなくなります。動脈閉塞や心不全によって引き起こされる可能性のあるわずか数分間にわたる完全な停止は、永久的な損傷や死につながる可能性があります。NVUの機能不全は、アルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患にも関連しています。^[1]

神経血管単位は、血管細胞（内皮細胞、周皮細胞、平滑筋細胞を含む）、グリア細胞（アストロサイトおよびミクログリア）、およびシグナル伝達のためのシナプス接合部を持つニューロンで構成されています。 ^[1]脳血管、すなわち細動脈と血管周囲区画は、NVUのネットワークを形成します。^[7]細動脈は軟膜血管と細動脈で構成され、血管周囲区画には、マト細胞、軟膜細胞、および肥満細胞に加えて、血管周囲マクロファージが含まれます。脳血流はこの全体システムの重要な構成要素であり、頸動脈によって促進されます。分節血管抵抗、つまり脳の各セクションが維持する血流制御の量は、血圧勾配と血流量の比として測定されます。^[8] NVU内の血流は、血液を体のさまざまな部分に分配することを可能にする低抵抗チャネルです。^[9] NVUの細胞は神経組織のニーズを感知し、シグナル伝達経路に関与し、筋原性効果などのエフェクターシステムを開始する多くの異なるメディエーターを放出します。これらのメディエーターは血管平滑筋細胞を刺激し、血管拡張によって血流を増加させるか、血管収縮によって血流を減少させます。^{[3] [1] [10]}これは、脳血管ネットワーク全体で機能する多次元的な反応として認識されています。^[1]

神経血管ユニットの細胞は、脳の微小環境を維持する上で重要な役割を果たす血液脳関門（BBB）も構成しています。 ^[11]血液の出入りを調節することに加えて、血液脳関門は炎症、損傷、および疾患を引き起こす可能性のある毒素もろ過します。^[12]全体的な微小血管ユニットは、中枢神経系の防御として機能します。^{[11] BBB 内には、内皮細胞と}壁細胞の 2 種類の血管があります。内皮細胞は BBB の壁を形成し、壁細胞はこの内皮細胞層の外表面に存在します。壁細胞には、バリアの透過性を維持する役割を果たす周皮細胞をホストする独自の反管腔側層もあり、上皮細胞は侵入する毒素の量をろ過します。これらの細胞は、脳内に存在する血管樹のさまざまなセグメントに接続します。^[12]

細胞プロセスは、グルコースと酸素を必要とするアデノシン三リン酸（ATP）の生産に大きく依存している。 ^[13]これらは、脳血流を介して脳の各部位に一貫して供給される必要がある。脳が需要が高いときに十分な血流を受け取るために、ニューロンとCBFの間でカップリングが発生する。神経血管カップリングには、ニューロン活動のレベルに応じて発生する脳血流の変化が含まれる。^{[1] [14] [15]}脳がより多くのエネルギーを発揮する必要がある場合、これを補うために血流レベルが関連して増加する。脳にはエネルギーを蓄える場所がないため、生命維持に不可欠な機能が持続できるように、血流の反応は即時でなければならない。アンジオテンシンタンパク質が高濃度で存在すると、高血圧や潜在的な障害につながる血流の増加が伴うため、困難が生じる。 ^[8]さらに、現代の画像技術により、研究者は非侵襲的な方法で脳血流を観察し、研究することができるようになった。しかし、生体内で脳深部構造を画像化することは困難です。そのため、NVCは生存条件で維持された生体外脳スライスで研究することができます。 ^{[16] [17]}結局のところ、神経血管カップリングは適切な脳血流を調整することで脳の健康を促進します。しかし、これについてはまだまだ多くのことが解明されておらず、生体内での研究の難しさから、神経血管カップリングに関する知識の蓄積は、神経血管ユニットを画像化するための 生体外技術に大きく依存しています。

神経血管ユニットは、血流を追跡することで神経活動を測定する画像化技術を可能にします。また、他のさまざまなタイプの神経画像化により、脳内のニューロン、グリア細胞、血管間の複雑な相互作用を視覚的に把握し、NVU 自体を研究することもできます。

蛍光顕微鏡法は、蛍光プローブを使用して神経血管単位内の特定の分子または構造を視覚化する、広く使用されているイメージング技術です。^[18]これにより、研究者はニューロン、アストロサイト、血管マーカーなどの細胞成分を高い特異性で標識して追跡できます。^[19] 蛍光イメージングは​​優れた空間分解能を提供し、細胞の形態と局所的な分子相互作用の詳細な視覚化を可能にします。 ^{[20]異なる}蛍光体を使用することで、研究者は神経血管単位の複数の細胞成分と分子経路を同時に調べることができます。ただし、組織の浸透深度の制限、光退色、光毒性は、長期のイメージング研究の可能性に悪影響を及ぼします。^[20]

電子顕微鏡法は、光の代わりに集束した電子ビームを使用することで、ナノメートルスケールで神経血管単位の詳細を提供し、高解像度の画像化を可能にします。透過型電子顕微鏡法は、薄い組織切片を画像化し、シナプスや細胞小器官などの微細細胞構造に関する詳細な情報を提供します。^{[21]一方、} 走査型電子顕微鏡法は、集束した電子ビームをサンプルの表面全体に走査することで3D情報を提供し、神経血管単位構成要素のトポグラフィーを視覚化できます。^[22]したがって、電子顕微鏡法は、NVU内の正確な細胞および細胞内相互作用を研究するのに非常に貴重です。^[23]ただし、固定、脱水、染色を含むサンプルの準備が必要であり、アーティファクトが生じる可能性があり、時間がかかるためライブまたは大規模なイメージングには適していません。

磁気共鳴画像法（MRI）は、強力な磁場と電波を使用して脳の構造と機能の詳細な画像を生成する非侵襲性の画像化技術である。^[24]血流、酸素レベル、神経血管単位の構造的特徴に関する情報を提供できる。機能的MRI（fMRI）は、神経活動に関連する血液酸素化の変化を測定することで研究者が脳の活動を研究することを可能にするため、血中酸素レベル依存画像化（BOLD画像化）技術として分類される。拡散MRI（dMRI）は、脳組織内の水分子の拡散を追跡することにより、脳の構造的接続性に関する洞察を提供する。^[25] MRIは一般に、優れた空間分解能を備え、ヒトと動物の両方の研究に使用できるため、生体内で神経血管単位を研究するための貴重なツールとなっている。ただし、時間分解能には限界があり、神経血管単位内のより微細な細胞および分子の詳細を視覚化する能力は、顕微鏡技術に比べて比較的低い。

光干渉断層撮影（OCT）は、低コヒーレンス干渉法を利用して生物組織の高解像度の断面画像を生成する画像化技術である。^[26]これにより、神経血管単位の微細構造と血管網に関する情報が得られる。^[27]具体的には、OCT は脳血流のダイナミクス、血管径の変化、血液脳関門の完全性の研究に使用されている。また、リアルタイム画像化機能も備えているため、臨床および前臨床の両方の環境で効果的に適用できる。^[27]光干渉断層撮影の欠点としては、散乱の激しい組織への深度浸透が限られていること、深度が深くなるにつれて解像度が低下することなどが挙げられ、深部脳領域への適用が制限される可能性がある。^[26]

神経血管不全、または神経血管疾患は、脳と脊髄の血管の機能に悪影響を及ぼす一連の状態を指します。^[28]神経血管疾患の正確なメカニズムは不明ですが、遺伝性疾患（心臓病、糖尿病、高コレステロールの家族歴など）、不適切な生活習慣、妊娠中の遺伝的変化、身体的外傷、およびその他の特定の遺伝的特徴を持つ人は、一般的にリスクが高くなります。^[28]特に、神経血管不全は、閉塞（塞栓症）、血栓形成（血栓症）、狭窄（狭窄）、破裂（出血）など、血管で発生する問題によって引き起こされる可能性があります。組織の低酸素症などの病原性刺激に反応して、神経血管カップリングに関与するシグナル伝達経路が損なわれます。^{[29] [30]神経損傷の前には、}血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生促進因子の発現と放出がしばしば起こります。これに加えて、内皮細胞におけるアストロサイト受容体の上方制御は内皮細胞の増殖と遊走を刺激し、血液脳関門（BBB）の透過性を危険なほどに高める可能性がある。^[29]最終的に、血管機能障害は脳血流の減少と血液脳関門の異常をもたらし、脳の正常な機能に脅威を与える。^[31]

脳への効率的な血液供給は脳の正常な機能にとって極めて重要であり、不適切な血流は潜在的に壊滅的な神経学的結果につながる可能性があります。^[31]血管調節機構の変化は脳の機能障害や疾患につながります。神経血管機能障害は脳卒中などの脳血管病変の特徴であるだけでなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患の特徴でもあるという見方が広まっています。^[32]神経血管不全の正確な影響を判断するための研究はまだ進行中ですが、神経血管機能障害が神経系の変性において極めて重要な役割を果たしているという新たな証拠が出てきており、これは神経変性が内在的なニューロンの影響によって引き起こされるという一般的な見解とは対照的です。^{[29] [33]}神経血管結合の崩壊（例えば、局所血流の変化を引き起こす神経活動の変調^[8]）とNVUの病態生理は、アルツハイマー病を含むさまざまな神経疾患や精神疾患で一般的に観察されています。^[29]最近の仮説と証拠を組み合わせると、NVUの病態生理が認知障害に寄与し、アルツハイマー病や認知症などの疾患の神経学的症状の誘発因子となる可能性があることが示唆されています。^{[34] [30]結局のところ、神経学的}表現型への血管の寄与を支持する膨大な量の現在の文献があるにもかかわらず、特に神経血管が神経疾患に及ぼす影響に関しては、特に誘発イベントがニューロンレベルで発生して血管反応を「動員」するのか、それとも血管イベントがニューロン機能障害を誘発するのかについて、まだ調査すべきことがたくさんあります。^{[29] [30]}

アルツハイマー病（AD）は最も一般的なタイプの認知症であり、行動機能と認知機能が進行性に障害される神経変性疾患です。^[35]神経病理学的には、アルツハイマー病の2つの主要な指標があります。神経原線維変化（NFT）と、アミロイドプラークとして知られる脳内またはアミロイド血管症として知られる血管周囲のアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積です。^[36] ADの血管仮説を支持する声が高まっており、この仮説では、血管が神経細胞の損傷やADにつながるさまざまな病原性経路の起源であると仮定しています。^[37]血管リスク因子は、神経血管単位の調節不全や低酸素症を引き起こす可能性があります。血液脳関門の組織の破壊、脳血流の減少、炎症状況の確立は、脳内のβアミロイドペプチドの凝集を促進するため、多くの場合、神経細胞の損傷につながります。^[37]さまざまなコンソーシアムのデータのレビュー中に、AD症例の30％以上が死後検査で脳血管疾患を呈し、ほぼすべてに脳アミロイド血管症、微小血管変性、および白質病変の証拠があることが示されました。 [ ^38]このデータにもかかわらず、病理学的診断に達するにはまだ不十分であり、ADが神経機能障害の原因なのか結果なのかは不明です。^{[32] [37]}ただし、ADには血管プロセスと神経変性プロセスの組み合わせが含まれており、血管生理機能の破壊は疾患プロセスの早い段階で発生することを考慮すると、血管成分を標的とすることは、ADの病理学的進行を遅らせるのに役立つ可能性があります。^[39]現在、大規模なランダム化比較試験の対象となっている血管標的はごくわずかである。^[39]

ハンチントン病（HD）は、ハンチンチン遺伝子（Htt）内のCAGトリヌクレオチドリピートの異常な繰り返しによって引き起こされる常染色体優性神経変性疾患です。 ^[40]ハンチントン病の一般的な特徴には、不随意運動（舞踏病）、運動緩慢、精神症状、認知機能低下などがあり、これらはすべて神経細胞死によって加速されます。^{[41] [42]}神経血管障害がハンチントン病の早期の神経細胞喪失に寄与しているという考えは、HDコミュニティで大きな注目を集めています。 脳血流の減少、小血管密度の増加、血液脳関門（BBB）透過性の増加（すべて神経血管機能障害の特徴）は、げっ歯類と患者の両方の死後組織で報告されています。^{[43] [44] [45]}予備的な調査結果は、ハンチントン病で神経血管の変化が起こり、その初期の神経病理に寄与している可能性があることを裏付けています。^[46]また、ハンチントン病では神経血管の調節異常が他の病態よりも早期に現れ、自然免疫シグナル伝達と血液脳関門の維持に重要なタンパク質レベルの低下を引き起こすとも考えられている。^[47] HDの病態における神経血管不全はまだ検証中であるが、最近の研究では臨床応用が支持されている。例えば、免疫組織学的検査では脳組織の血管異常が明らかになり、このような異常の早期発症がハンチントン病の早期診断の潜在的なバイオマーカーとなることが証明された。^[33]