多剤耐性結核

多剤耐性結核（MDR-TB ）は、最も強力な第一選択抗結核薬（薬剤）であるイソニアジドとリファンピシンの少なくとも2種類による治療に耐性を示す細菌によって引き起こされる結核（TB）感染症の一種です。結核の中には第二選択薬にも耐性を示すものもあり、超多剤耐性結核（XDR-TB）と呼ばれています。^{[ 1 ]}

結核は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）への感染によって引き起こされます。世界人口のほぼ4人に1人が結核菌に感染しています。^{[ 1 ]}結核菌が活性化して初めて、人々は結核を発症します。結核菌は、HIV、高齢、糖尿病、その他の免疫不全疾患など、人の免疫力を低下させるあらゆる要因によって活性化します。結核は通常、4種類の標準的な、または第一選択の抗結核薬（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール）による治療で治ります。^{[ 2 ] [ 3 ]}

しかし、1943年に結核に対する最初の抗生物質治療が開始されて以来、結核菌の一部の株は遺伝子変化によって標準薬に対する耐性を獲得しました（メカニズムを参照）。^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]}不適切または不十分な治療が行われると、このプロセスは加速し、多剤耐性結核（MDR-TB）の発生と蔓延につながります。不適切または不十分な治療は、間違った薬の使用、1種類の薬のみの使用（標準治療は少なくとも2種類の薬）、または薬を継続的に服用しない、あるいは治療期間全体にわたって服用しない（治療は数か月必要です）ことが原因である可能性があります。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

MDR-TBの治療には、一般的に第一選択薬よりも効果が低く、毒性が強く、はるかに高価な第二選択薬（フルオロキノロン、アミノグリコシドなど）による治療が必要です。 ^{[ 6 ]}治療レジメンは、第一選択薬による治療の6か月に対し、2年間続くことがあります。^{[ 9 ] [ 7 ]} これらの第二選択薬が正しく処方または服用されない場合、さらなる耐性が生じ、XDR-TBにつながる可能性があります。

MDR-TBは、感染者から非感染者へ直接伝染することがあります。この場合、以前に治療を受けていない人が新たにMDR-TBを発症します。これは一次MDR-TBとして知られており、症例の最大75%を占めています。^{[ 10 ]}後天性MDR-TBは、非耐性株の結核菌に感染している人が不適切な治療を受けた場合に発症し、その結果、感染している結核菌に抗生物質耐性が生じます。これらの人は、今度は他の人にMDR-TBを感染させる可能性があります。^{[ 5 ] [ 6 ]}

MDR-TBは2016年に推定60万件の新規結核症例と24万人の死亡を引き起こし、MDR-TBは世界中の新規結核症例全体の4.1%、既治療症例の19%を占めている。^{[ 11 ]}世界的に見ると、MDR-TB症例のほとんどは南米、南部アフリカ、インド、中国、旧ソ連で発生している。^{[ 12 ]}

研究者らは、結核菌の祖先が約300万年前に東アフリカ地域で最初に発生し、現代の株が2万年前に変異して出現したと仮説を立てている。^{[ 13 ]}東アフリカからの移住が増加するにつれて、病気の蔓延も増加し、アジアで始まり、その後西と南アメリカに広がった。多剤耐性結核にはさまざまな原因があるが、耐性は通常、治療の失敗、薬剤の併用、重複感染、抗結核薬の以前の使用、薬剤の不十分な吸収、基礎疾患、および抗結核薬の不遵守によるものである。^{[ 14 ]}

結核菌は一部の薬剤に対して自然防御機構を持ち、遺伝子変異によって薬剤耐性を獲得する。結核菌はプラスミドを介して生物間で耐性遺伝子を伝達する能力を持たない（水平伝達を参照）。薬剤耐性のメカニズムには以下のようなものがある：^{[ 15 ]}

1. 細胞壁：結核菌（ M. tuberculosis、TB）の細胞壁には、薬剤が細胞内に入るのを阻止するバリアとして機能する複雑な脂質分子が含まれています。結核菌は、薬剤が細胞内に浸透するのを阻止することで、その脆弱性を軽減することができます。RIF耐性は、細胞壁の形成に関与する多数の遺伝子とタンパク質に関連しています。結核菌の細胞壁を維持することは、PE11タンパク質の主要な機能です。PE11タンパク質の産生を上方制御することで、結核菌に入る抗生物質の量を減らすことができると仮説が立てられています。M. smegmatisにおける結核菌PE11タンパク質の発現は、RIFを含むいくつかの抗生物質に対する耐性レベルを上昇させる可能性があります。
2. 薬剤修飾・不活性化酵素：結核菌のゲノムは、薬剤分子を不活性化する酵素（タンパク質）をコードしている。これらの酵素は通常、薬剤化合物をリン酸化、アセチル化、またはアデニル化する。
3. 薬剤排出システム：結核菌細胞には、薬剤分子を細胞外へ能動的に排出する分子システムが存在する。
4. 突然変異：結核菌ゲノムの自然突然変異は、薬剤の標的となるタンパク質を変化させ、細菌を薬剤耐性にする可能性がある。^{[ 16 ]}

一例として、細菌のRNAポリメラーゼ酵素のβサブユニットをコードするrpoB遺伝子の変異が挙げられる。非耐性結核では、リファンピシンはRNAポリメラーゼのβサブユニットに結合し、転写伸長を阻害する。rpoB遺伝子の変異は、βサブユニットのアミノ酸配列と最終的な立体構造、つまり配置を変化させる。この場合、リファンピシンはもはや結合できず転写を阻害することもできず、細菌は耐性となる。^{[ 17 ] [ 18 ]}

他の変異によって、細菌は他の薬剤に対しても耐性を持つようになる。例えば、katG、inhA、ahpCなどの遺伝子に、イソニアジド（INH）に対する耐性を付与する変異が多数存在する。InhAのNADH結合部位のアミノ酸置換は、細菌が細胞壁で使用するミコール酸生合成の阻害を妨げ、INH耐性をもたらすと考えられる。katG遺伝子の変異により、カタラーゼペルオキシダーゼ酵素がINHを生物学的に活性な形態に変換できなくなる。そのため、INHは効果がなく、細菌は耐性を示す。[ ^{19 ] [ 20 ]薬剤}耐性の問題を克服するには、新しい分子標的の発見が不可欠である。^{[ 21 ]}

一部の結核菌では、これらの変異の獲得は、DNA組換え、認識、修復機構における他の変異によって説明できる。^{[ 22 ]}これらの遺伝子の変異により、細菌は全体的な変異率が高くなり、薬剤耐性を引き起こす変異をより早く蓄積することができる。^{[ 23 ] [ 24 ]}

MDR-TBは、主要な二次治療薬であるフルオロキノロン系（モキシフロキサシン、オフロキサシン）、ベダキリン、リネゾリド、および注射用アミノグリコシド系（アミカシン、ストレプトマイシン）に対して耐性を持つようになることがあります。MDR-TBがこれらのうち少なくとも2つに耐性を持つ場合、超多剤耐性結核（XDR-TB）に分類されます。^{[ 6 ]}

WHOは2021年に前駆超多剤耐性結核と超多剤耐性結核の定義を以下のように改訂した。^{[ 25 ]}

Pre-XDR-TB： MDR/RR-TBの定義を満たし、かつフルオロキノロン系薬剤にも耐性を示す結核菌（Mycobacterium tuberculosis）株によって引き起こされる結核。

XDR-TB： MDR/RR-TBの定義を満たし、さらにフルオロキノロン系薬剤および少なくとも1種類のA群薬剤にも耐性を示す結核菌（Mycobacterium tuberculosis）株によって引き起こされる結核。

グループAの薬剤は現在、レボフロキサシンまたはモキシフロキサシン、ベダキリン、リネゾリドであり、したがってXDR-TBはフルオロキノロン系薬剤とベダキリンまたはリネゾリド（あるいはその両方）の少なくとも一方に耐性を示すMDR/RR-TBである。

2005年から2008年にかけて様々な国で行われたMDR-TB患者の研究では、43.7%が少なくとも1つの第2選択薬に耐性を示した。^{[ 26 ]} MDR-TB症例の約9%は両方のクラスの薬剤に耐性があり、XDR-TBに分類される。^{[ 1 ] [ 27 ]}

2010年代には、イタリア、イラン、インド、南アフリカの病院で、入手可能なすべての第一選択薬と第二選択薬に耐性のある結核菌株が報告されました。これは完全薬剤耐性結核と呼ばれていますが、この用語については議論があります。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} WHOは、一部の薬剤の感受性試験の信頼性が低いため、「完全薬剤耐性結核」という用語を使用していません。^{[ 31 ]}結核菌株の耐性レベルの上昇は、現在の結核対策のための世界的な公衆衛生アプローチを複雑化させる恐れがあります。広範囲に耐性のある形態を治療するための新しい薬剤が開発されていますが、検出、診断、治療の大幅な改善が必要になります。^{[ 29 ]}

結核に対する薬剤耐性、および一般的な薬剤耐性を予防する方法はいくつかあります。^{[ 32 ] [ 33 ]}

1. 結核の迅速な診断と治療：薬剤耐性結核の最大の危険因子の一つは、特に発展途上国における治療と診断の問題です。結核が早期に発見され治療されれば、薬剤耐性を回避できます。
2. 治療の完了：過去の結核治療歴は多剤耐性結核（MDR-TB）の指標となります。患者が抗生物質治療を完了しない場合、または医師が適切な抗生物質療法を処方しない場合、耐性が生じる可能性があります。また、特に発展途上国では、品質の低い薬剤や供給量の少ない薬剤もMDR-TBの一因となります。
3. HIV/AIDS患者をできるだけ早く特定し、診断することが重要です。HIV/AIDS患者は結核感染に対する免疫力がなく、薬剤耐性を獲得するリスクが非常に高いためです。
4. 結核に感染した可能性のある接触者を特定する：家族、密接な接触者など。
5. 研究：結核および多剤耐性結核の診断、予防、治療には、多くの研究と資金が必要である。

「普遍的な結核治療に反対する人々は、費用対効果に関する誤った考えに基づいて、多剤耐性結核が遠隔地の貧困層の病気ではないことを認識していない。この病気は感染性があり、空気感染する。ある特定の患者グループだけを治療することは、短期的には安価に見えるかもしれないが、長期的にはすべての人にとって悲惨な結果をもたらすだろう。」ポール・ファーマー^{[ 34 ]}

通常、多剤耐性結核は二次治療薬の長期治療で治癒できますが、これらは一次治療薬よりも高価で、副作用も多くなります。^{[ 37 ]}さらに、治療レジメンはかなり長くなり、非耐性結核の治療レジメンよりも失敗率が高くなることがあります。MDR-TBの治療による死亡率は約15%ですが、これはさらに、以下を含む多くの要因に依存します。^{[ 38 ]}

1. その生物が耐性を持つ薬剤の数（少ないほど良い）
2. 患者に投与される薬の数はいくつですか？
3. 担当医師の専門知識と経験
4. 患者が治療にどれだけ協力的か
5. 患者がHIV陽性であるか否かに関わらず（HIVとの重複感染は死亡率の上昇と関連している）。

多剤耐性結核の治療は、多剤耐性結核の治療経験のある医師が行う必要があります。専門施設以外で治療を受けた患者の死亡率と罹患率は、専門施設で治療を受けた患者よりも有意に高くなっています。多剤耐性結核が疑われる患者は、必ず感受性検査を受ける必要がありますが、検査結果待ちでも治療を開始できます。以前に1か月以上第2選択薬で治療を受けた患者は、その薬に耐性を持っている可能性が高いです。^{[ 39 ]}したがって、可能であれば患者の治療歴を入手する必要があります。

リファンピシン耐性結核の場合、WHOのガイドラインでは、経口フルオロキノロン（モキシフロキサシンなど）、リネゾリド、ベダキリン、およびクロファジミンまたはシクロセリンのいずれかを18か月間処方することを推奨しています。最初の3つのうち1つが禁忌または入手できない場合は、クロファジミンとシクロセリン（またはその誘導体であるテリジドン）の両方が使用されます。治療期間を短縮するために、エタンブトール、ピラジナミド、高用量イソニアジド、またはエチオナミドが追加されることがあります。^{[ 39 ]}デラマニド、イミパネム、メロペネム、アミカシン、またはストレプトマイシンなどの他の結核薬は経口投与できないか、重篤な副作用があるため、通常、他の薬剤で適切に治療できない患者または治療失敗の場合にのみ使用されます。

二次治療薬に感受性のある多剤耐性結核（MDR-TB）患者（特定の重症肺外結核を除く）に対する代替療法は、ベダキリン、プレトマニド、リネゾリド、モキシフロキサシンからなるBPaLM療法である。この療法は、他の療法に必要な9～18ヶ月とは異なり、通常6ヶ月間服用される。ただし、プレトマニドは妊婦、授乳中の女性、14歳未満の小児を対象とした研究が行われていないため、これらの患者には適さない。^{[ 39 ]}

rpoB遺伝子プローブは一部の国で利用可能です。これは多剤耐性結核（MDR-TB）の有用なマーカーとなります。なぜなら、リファンピシン単独による治療歴がある患者を除き、リファンピシン耐性はまれだからです。遺伝子プローブ（rpoB）の結果が陽性であることが分かっている場合、患者がMDR-TBであると推定し、それに応じた治療を行うのが妥当です。

一般的に、あるクラスの薬剤に対する耐性は、そのクラスのすべての薬剤に対する耐性を意味しますが、リファブチンは例外です。リファンピシン耐性は必ずしもリファブチン耐性を意味するわけではないため、検査機関に検査を依頼する必要があります。各薬剤クラス内で1つの薬剤のみを使用することも可能です。リファンピシンは効果的な薬剤ですが、服薬遵守の欠如により再発につながっています。そのため、さまざまな第一選択薬の使用と、薬剤耐性株に特異的な新薬の開発が不可欠です。^{[ 14 ]}直接観察療法は、多剤耐性結核の治療成績を改善するのに役立ち、多剤耐性結核の治療の不可欠な部分として考慮されるべきです。^{[ 40 ]}

多剤耐性結核（MDR-TB）の患者は、可能であれば陰圧室に隔離すべきである。MDR-TBの患者は、免疫抑制患者（HIV感染患者、または免疫抑制剤を服用している患者）と同じ病棟に入院させてはならない。治療遵守の注意深いモニタリングは、MDR-TBの管理において極めて重要である（そのためだけに、入院を主張する医師もいる）。喀痰塗抹検査が陰性、あるいは培養検査が陰性になるまで（数ヶ月、あるいは数年かかる場合もある）、これらの患者を隔離し続けるべきだと主張する医師もいる。これらの患者を何週間（あるいは何ヶ月）も入院させ続けることは、実際的にも物理的にも不可能な場合があり、最終的な決定は、その患者を治療する医師の臨床判断に委ねられる。担当医は、治療遵守のモニタリングと毒性作用の回避の両方のために、治療薬物モニタリング（特にアミノグリコシド系薬剤）を十分に活用すべきである。治療への反応は、喀痰培養を繰り返し行うことによって確認する必要がある（可能であれば毎月）。^{[ 41 ]}

結核の治療において補助的に役立つサプリメントもあるが、多剤耐性結核の薬剤数を計算する目的においては、それらはゼロとしてカウントされる。エチオナミドを服用している患者は、神経毒性を避けるためにビタミンB6を摂取すべきである。^{[ 39 ]}その他のサプリメントには、アルギニン[ ^{42 ]}、ビタミンD ^{[ 43 ] [要更新] 、}ジェレロ^{[ 44 ]}、V5イムニトール^{[ 45 ]などがある。}

調査対象となったすべての国で多剤耐性結核の症例が報告されている。^{[ 46 ]}多剤耐性結核は結核治療の過程で最も一般的に発症する。^{[ 5 ]}

多剤耐性結核は空気感染する病原体であるため、多剤耐性株による活動性肺結核の患者は咳によって病気を伝染させる可能性があります。^{[ 46 ]}結核菌株はしばしば感染力が低く伝染性も低いため、免疫系が弱っている人（例えば、 HIV感染者）ではアウトブレイクが発生しやすくなります。 ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}免疫不全のない健康な人の間でもアウトブレイクは発生しますが、^{[ 58 ]}あまり一般的ではありません。

2013年現在、新規結核症例の3.7%が多剤耐性結核（MDR-TB）である。結核の治療歴のある患者ではその割合ははるかに高く、約20%である。WHOは、2011年に世界で約50万人の新規MDR-TB症例が発生したと推定している。これらの症例の約60%は、ブラジル、中国、インド、ロシア連邦、南アフリカだけで発生した。^{[ 27 ]}モルドバでは、崩壊しつつある医療制度がMDR-TBの増加につながっている。^{[ 59 ]} 2013年には、メキシコと米国の国境が「薬剤耐性結核の非常にホットな地域」であると指摘されたが、症例数は少なかった。^{[ 60 ]}

カリフォルニア州ロサンゼルスで行われた研究では、多剤耐性結核（MDR-TB）の症例のうちクラスター化していたのはわずか6%であることが判明した。同様に、1990年代初頭にニューヨーク市でMDR-TBの発生率が急上昇したことは、同地域でのエイズの爆発的流行と関連していた。^{[ 61 ] [ 62 ]}ニューヨーク市では、市の保健当局が発表した報告書によると、MDR-TB症例の実に80%が刑務所やホームレスシェルターに遡ることができるとされている。^{[ 63 ]}患者がMDR-TBに罹患すると、より長期間の治療が必要となる。MDR-TBの治療に必要な、効力の弱い二次治療薬のいくつかは、吐き気、腹痛、さらには精神病などの副作用を伴う、より毒性の強いものもある。パートナーズ・イン・ヘルス・チームは、ペルーで10種類、さらには12種類の薬剤に耐性を持つ菌株に罹患した患者を治療した。そのような患者のほとんどは、治癒の望みを抱くためには補助手術が必要となる。^{[ 64 ]}

• 2007年の結核騒動
• 薬剤耐性
• MRSA
• バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）
• 完全薬剤耐性結核（TDR-TB）
• 医薬品特許プール

注記

• ファーマー、ポール（1999）。感染症と不平等：現代の疫病。米国カリフォルニア州バークレー：カリフォルニア大学出版局。ISBN 978-0-520-22913-6。
• ファーマー、ポール（2005）。権力の病理：健康、人権、そして貧困層に対する新たな戦争。米国カリフォルニア州バークレー：カリフォルニア大学出版局。ISBN 978-0-520-93147-3。
• ギャレット、ローリー（1994）。 『迫り来る疫病：バランスを失った世界における新たな感染症』。ニューヨーク州ニューヨーク：ファラー・ストラウス・アンド・ジルー。ISBN 978-0-374-12646-9。
• ギャレット、ローリー（2000）。信頼の裏切り：グローバル公衆衛生の崩壊。ニューヨーク州ニューヨーク：ハイペリオンブックス。ISBN 978-0-7868-6522-2。

• アメリカ肺協会（2007年4月）「多剤耐性結核に関するファクトシート」 。 2006年11月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年11月29日閲覧。

• 動画：ロシアにおける薬剤耐性結核 2007年7月24日、ウッドロー・ウィルソン・センター主催イベント、サルマーン・ケシャブジー氏とマレー・フェシュバック氏出演
• インドにおけるRNTCPの下で実施されているMDR-TB（DOTS Plus）プロトコル（PDF）
• 「21世紀における結核患者の奇妙で孤独な生活」、BuzzFeed