神経筋接合部

神経筋接合部
神経筋接合部では、神経線維はACh（および他の物質）を放出して筋線維に信号を伝達し、筋収縮を引き起こすことができる。
神経筋接合部の模式図
詳細
識別子
ラテン	神経筋接合部
メッシュ	D009469
TH	H2.00.06.1.02001
ＦＭＡ	61803
解剖学用語 [Wikidataで編集]

神経筋接合部（または筋神経接合部）は、運動ニューロンと筋線維の間の化学シナプスである。^[1]

これにより、運動ニューロンが筋線維に信号を伝え、筋収縮を引き起こすことができます。^[2]

筋肉が機能するためには神経支配が必要です。また、筋緊張を維持して萎縮を防ぐためにも神経支配が必要です。神経筋系では、中枢神経系と末梢神経系の神経が連結され、筋肉と連携して働きます。^[3]神経筋接合部でのシナプス伝達は、活動電位が運動ニューロンのシナプス前終末に到達し、電位依存性カルシウムチャネルが活性化されてカルシウムイオンがニューロン内に入ることで始まります。カルシウムイオンはシナプス小胞上のセンサータンパク質（シナプトタグミン）に結合し、細胞膜との小胞融合を引き起こし、続いて運動ニューロンからシナプス間隙への神経伝達物質の放出を引き起こします。脊椎動物では、運動ニューロンが小分子神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）を放出し、これがシナプス間隙を拡散して筋線維の細胞膜（筋線維鞘とも呼ばれる）上のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に結合します。nAChRはイオンチャネル型受容体であり、リガンド依存性イオンチャネルとして機能します。受容体へのAChの結合により筋線維が脱分極し、最終的に筋収縮につながる連鎖反応を引き起こします。

神経筋接合部疾患は遺伝的および自己免疫的原因による場合があります。先天性筋無力症候群などの遺伝性疾患は、神経筋接合部を構成する構造タンパク質の変異により発生する可能性がありますが、重症筋無力症などの自己免疫疾患は、筋線維鞘上のニコチン性アセチルコリン受容体に対する抗体が生成される場合に発生します。

神経筋接合部では、シナプス前運動軸索は筋線維の細胞膜または筋鞘から30ナノメートルのところで終結する。接合部の筋鞘には、シナプス後ヒダと呼ばれる陥入部があり、シナプス間隙に面した表面積が増加している。^[4] これらの接合後ヒダは運動終板を形成し、そこにはニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）が10,000個/μm ²の密度で散在している。^[5] シナプス前軸索は、終末ボタン（またはシナプス前終末）と呼ばれる膨らみで終結し、筋鞘の接合後ヒダに向かって突出している。カエルでは、各運動神経終末には平均直径0.05マイクロメートルの小胞が約300,000個含まれている。小胞にはアセチルコリンが含まれている。これらの小胞のいくつかは、神経膜に近い活性領域に位置する 50 個のグループに集まっています。活性領域間の間隔は約 1 マイクロメートルです。神経終末と終板の間の 30 ナノメートルの隙間には、 2,600 酵素分子/μm ²の密度でアセチルコリンエステラーゼ(AChE) の網目構造があり、構造タンパク質のジストロフィンとラプシンによって固定されています。また、神経筋接合部の形成に関与するシグナル伝達タンパク質である受容体チロシンキナーゼタンパク質MuSKも存在し、これもラプシンによって固定されています。^[4]

静止接合部では、 SNAREタンパク質を介したプロセスにより、1秒に1回程度、シナプス小胞の1つがランダムにシナプス前ニューロンの細胞膜と融合する。融合の結果、小胞の内容物である7,000～10,000個のアセチルコリン分子がシナプス間隙に放出される。このプロセスはエキソサイトーシスと呼ばれる。 ^[6]その結果、エキソサイトーシスにより、量子と呼ばれるパケットでアセチルコリンが放出される。アセチルコリン量子は、アセチルコリンエステラーゼ網目構造を通って拡散し、そこでは局所的な高濃度伝達物質が経路上の酵素の結合部位をすべて占有する。終板に到達したアセチルコリンは、約2,000個のアセチルコリン受容体を活性化し、そのイオンチャネルを開いてナトリウムイオンが終板に移動できるようにし、約0.5 mVの脱分極、いわゆるミニチュア終板電位（MEPP）を生み出す。アセチルコリンが受容体から放出されるまでに、アセチルコリンエステラーゼは結合した ACh を破壊しており、これには約 0.16 ミリ秒かかります。そのため、受容体から放出された ACh を破壊できるようになります。^{[引用が必要]}

運動神経が刺激されると、神経インパルスが運動神経終末に到達してから終板が最初に反応するまでの遅延はわずか0.5～0.8ミリ秒です^[7]。 運動神経活動電位がシナプス前ニューロン終末に到達すると、電位依存性カルシウムチャネルが開き、細胞外液からシナプス前ニューロンの細胞質にCa ²⁺ イオンが流入します。このCa ²⁺の流入により、数百の神経伝達物質を含む小胞がSNAREタンパク質を介してシナプス前ニューロンの細胞膜と融合し、アセチルコリン量子がエキソサイトーシスによって放出されます。放出されたアセチルコリンによる終板の脱分極は、終板電位（EPP）と呼ばれます。EPPは、AChが運動終板のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に結合し、ナトリウムイオンの流入を引き起こすことで達成されます。このナトリウムイオンの流入により EPP (脱分極) が生成され、活動電位が誘発されます。この活動電位は、電位依存性ナトリウムチャネルを介してT 管(横行尿細管) を経由して筋線維に伝わり、筋小胞体に沿って伝わります。^{[8] T 管に沿った活動電位の伝導は、筋小胞体の Ca 2+}放出チャネルに機械的に結合している電位依存性 Ca ²⁺チャネルの開口を刺激します。 ^[9]次に、 Ca ²⁺は筋小胞体から筋原線維に拡散し、収縮を刺激します。このように、終板電位は筋線維に活動電位を発生させ、筋収縮を誘発します。神経から筋肉への伝達が非常に速いのは、アセチルコリンの各量子がミリモル濃度で終板に到達し、低親和性の受容体と結合するのに十分な濃度であるため、結合した伝達物質が速やかに放出されるからです。^[要出典]

アセチルコリンは、食物中のコリンとアセチルCoA (ACoA)から合成される神経伝達物質で、脊椎動物だけでなく一部の無脊椎動物の筋肉組織の刺激に関与しています。脊椎動物では、骨格筋の神経筋接合部に存在するアセチルコリン受容体のサブタイプは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)であり、これはリガンド依存性イオンチャネルです。この受容体の各サブユニットには、システイン残基とそれに続く 13 個のアミノ酸残基と別のシステイン残基で構成される特徴的な「cys ループ」があります。2 つのシステイン残基はジスルフィド結合を形成し、アセチルコリンやその他のリガンドと結合できる「cys ループ」受容体になります。これらの cys ループ受容体は真核生物にのみ見られますが、原核生物にも同様の特性を持つ ACh 受容体があります。^[5] すべての種がコリン作動性神経筋接合部を使用するわけではない。例えば、ザリガニやショウジョウバエはグルタミン酸作動性神経筋接合部を持っている。^[4]

骨格筋神経接合部の AChR は、2 つの α、1 つの β、1 つの ɛ、および 1 つの δ サブユニットからなるヘテロ五量体を形成します。^[10] 単一の ACh リガンドが ACh 受容体の α サブユニットの 1 つに結合すると、2 番目の AChR α サブユニットとの界面で構造変化が誘発されます。この構造変化により、2 番目の α サブユニットの 2 番目の ACh リガンドに対する親和性が高まります。したがって、AChR は、この協調的結合により S 字状の解離曲線を示します。^[5] 単一結合リガンドを持つ不活性な中間受容体構造の存在により、コリンエステラーゼの加水分解または拡散によって失われる可能性のあるACh がシナプス内に保持されます。これらの ACh リガンドがシナプス内に持続すると、シナプス後応答が長引く可能性があります。^[11]

神経筋接合部の発達には、運動ニューロンの末端と筋細胞の中心領域の両方からのシグナル伝達が必要である。発達中、筋細胞はアセチルコリン受容体（AChR）を生成し、プレパターニングと呼ばれるプロセスで中心領域に発現する。ヘパリンプロテオグリカンであるアグリンとMuSKキナーゼは、筋細胞の中心領域におけるAChRの蓄積を安定化させると考えられている。MuSKは受容体チロシンキナーゼであり、リン酸分子をチロシンなどの自己領域や細胞質内の他の標的に結合することで細胞シグナル伝達を誘導する。^{[12]リガンドであるアグリンによって活性化されると、MuSKは「} Dok-7」と「ラプシン」と呼ばれる2つのタンパク質を介してシグナル伝達し、アセチルコリン受容体の「クラスター化」を誘導する。^[13]発達中の運動ニューロンによるAChの放出は筋細胞内にシナプス後電位を生成し、発達中の神経筋接合部の局在と安定化を積極的に強化する。^[14]

これらの発見は、マウスの「ノックアウト」研究によって部分的に実証されました。アグリンまたはMuSKのいずれかが欠損したマウスでは、神経筋接合部が形成されません。さらに、Dok-7が欠損したマウスでは、アセチルコリン受容体クラスターも神経筋シナプスも形成されませんでした。^[15]

神経筋接合部の発達は、主にげっ歯類などのモデル生物で研究されています。さらに、2015年には、ヒト胚性幹細胞と体性筋幹細胞を使用して、全ヒト神経筋接合部が試験管内で作成されました。^[16] このモデルでは、シナプス前運動ニューロンが光遺伝学によって活性化され、それに応じてシナプスでつながった筋線維が光刺激によってけいれんします。

José del Castillo とBernard Katz は、イオン導入法を用いて、神経筋接合部におけるニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の位置と密度を測定した。この技術では、筋線維の運動終板内に微小電極を配置し、アセチルコリン (ACh) を充填したマイクロピペットをシナプス間隙の終板の直前に配置した。マイクロピペットの先端に正電圧を印加すると、正に帯電した ACh 分子がピペットから一気に放出された。これらのリガンドはシナプス間隙に相当する空間に流れ込み、AChR に結合した。細胞内微小電極は、ニコチン性 (イオンチャネル型) 受容体への ACh の結合に反応して運動終板が脱分極する振幅をモニターした。カッツとデルカスティーヨは、脱分極（興奮性シナプス後電位）の振幅は、AChイオンを放出するマイクロピペットが運動終板にどれだけ近いかに依存することを明らかにした。マイクロピペットが運動終板から遠いほど、筋線維の脱分極は小さくなった。これにより研究者らは、ニコチン受容体が運動終板に高密度に局在していることを突き止めることができた。^{[4] [5]}

毒素は神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体の位置を決定するためにも使用される。α-ブンガロトキシンはヘビの一種ブンガラス・マルチシンクトゥスに見られる毒素で、ACh拮抗薬として作用し、AChRに不可逆的に結合します。α-ブンガロトキシンに西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）などの分析可能な酵素や緑色蛍光タンパク質（GFP）などの蛍光タンパク質を結合させることで、AChRを視覚化し定量化することができます。^[4]

神経ガスは AChE に結合してリン酸化して、効果的に不活性化します。シナプス間隙内に ACh が蓄積すると、筋肉細胞が永久に収縮し、曝露後数分以内に麻痺や死亡などの重篤な合併症を引き起こします。

ボツリヌス毒素（ボツリヌス神経毒素とも呼ばれ、ボトックスという商品名で市販されている）は、SNAREタンパク質を阻害することで神経筋接合部でのアセチルコリンの放出を阻害する。^{[4]この毒素は}エンドサイトーシスの過程を経て神経末端に入り込み、続いてSNAREタンパク質を切断して、ACh小胞が細胞内膜と融合するのを防ぐ。これにより、影響を受けた横紋筋に局所的に一時的な弛緩性麻痺と化学的神経支配障害が誘発される。ACh放出の阻害は、注射後約2週間まで開始されない。阻害が起こってから3か月後、神経活動は部分的に機能を取り戻し始め、6か月後には完全な神経機能が回復する。^[17]

破傷風毒素はテタノスパスミンとしても知られ、破傷風菌によって産生される強力な神経毒で、破傷風という病状を引き起こします。この毒素の LD _{50 は}約 1 ng/kg と測定されており、ボツリヌス毒素 D に次いで世界で最も致死率の高い毒素です。この毒素は、シナプス前神経末端に付着してエンドサイトーシスし、SNARE タンパク質を阻害することで、ボツリヌス神経毒素と非常によく似た働きをします。ボツリヌス神経毒素とはいくつかの点で異なりますが、最も明らかなのは最終状態です。テタノスパスミンは、ボツリヌス神経毒素で示される弛緩性麻痺とは対照的に、 痙性麻痺を引き起こします。

ゴケグモの毒液に含まれるラトロトキシン(α-ラトロトキシン) も、シナプス前細胞からアセチルコリンを放出することで神経筋接合部に影響を及ぼします。作用機序には、シナプス前細胞上の受容体に結合してIP3/DAG 経路を活性化すること、細胞内貯蔵庫からカルシウムを放出すること、およびカルシウムイオンの直接流入をもたらす孔形成が含まれます。どちらの機序もシナプス前細胞内のカルシウムの増加を引き起こし、アセチルコリンのシナプス小胞の放出につながります。ラトロトキシンは痛み、筋肉の収縮を引き起こし、治療しないと麻痺や死に至る可能性があります。

ヘビ毒は神経筋接合部で毒素として作用し、衰弱や麻痺を引き起こす可能性があります。毒はシナプス前神経毒とシナプス後神経毒の両方として作用します。^[18]

シナプス前神経毒は一般にβ神経毒として知られ、神経筋接合部のシナプス前領域に影響を及ぼす。これらの神経毒の大部分は、アセチルコリンなどの神経伝達物質がニューロン間のシナプスに放出されるのを阻害する。しかし、これらの毒素の中には神経伝達物質の放出を促進するものもあることが知られている。神経伝達物質の放出を阻害するものは神経筋遮断を引き起こし、シグナル伝達分子がシナプス後標的受容体に到達するのを阻止する。その結果、これらのヘビに噛まれた被害者は深刻な衰弱に苦しむ。このような神経毒は抗毒素にあまり反応しない。ノテキシンやタイポキシンなどのこれらの毒素を接種してから1時間後、影響を受けた神経末端の多くに不可逆的な物理的損傷の兆候が見られ、シナプス小胞がなくなる。^[18]

シナプス後神経毒は、別名α神経毒とも呼ばれ、シナプス後アセチルコリン受容体に結合することでシナプス前神経毒とは逆に作用します。これにより、シナプス前終末から放出されるアセチルコリンとシナプス後細胞の受容体との相互作用が妨げられます。実際、これらのアセチルコリン受容体に関連するナトリウムチャネルの開口が禁止され、シナプス前神経毒による効果に似た神経筋遮断が起こります。これにより、影響を受けた接合部の筋肉が麻痺します。シナプス前神経毒とは異なり、シナプス後毒素は抗毒素の影響を受けやすく、抗毒素は受容体からの毒素の解離を促進し、最終的に麻痺を逆転させます。これらの神経毒は、実験的かつ定性的にアセチルコリン受容体の密度と代謝回転の研究に役立つだけでなく、重症筋無力症と診断された患者の影響を受けたアセチルコリン受容体に対する抗体の方向性を観察する研究にも役立ちます。^[18]

運動ニューロンと筋細胞の間のシナプス伝達を阻害する疾患は、神経筋疾患という包括的な用語で分類されます。これらの疾患は遺伝性または後天性であり、重症度と死亡率はさまざまです。一般的に、これらの疾患のほとんどは、突然変異または自己免疫疾患によって引き起こされる傾向があります。神経筋疾患の場合、自己免疫疾患は、体液性媒介性、B 細胞媒介性である傾向があり、シナプス伝達またはシグナル伝達を妨げる運動ニューロンまたは筋線維タンパク質に対して不適切に生成された 抗体を引き起こします。

重症筋無力症は、アセチルコリン受容体（AchR）（症例の80％）またはシナプス後筋特異的キナーゼ（MuSK）（症例の0～10％）に対する抗体が体内で生成される自己免疫疾患です。血清陰性重症筋無力症では、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質4がIgG1の標的となり、IgG1がそのリガンドの競合阻害剤として作用し、リガンドが受容体に結合するのを防ぎます。血清陰性重症筋無力症が標準治療に反応するかどうかは不明です。^[19]

新生児MGは、重症筋無力症（MG）と診断された母親から生まれた子供の8人に1人が罹る自己免疫疾患です。MGは、胎盤を介したAChR抗体の移動によって母親から胎児に伝染する可能性があります。出生時のこの疾患の兆候には、抗コリンエステラーゼ薬に反応する衰弱や胎児無動症（胎児の動きがない）などがあります。この形態の疾患は一時的で、約3か月続きます。ただし、新生児MGは、関節拘縮や胎児死亡などの他の健康への影響につながる場合もあります。これらの症状は、母親のAChR抗体が胎児のAChRに向けられたときに始まると考えられており、妊娠33週目にAChRのγサブユニットがεサブユニットに置き換わるまで続くことがあります。^{[20] [21]}

ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）は、神経筋接合部のシナプス前部に影響を及ぼす自己免疫疾患である。このまれな疾患は、近位筋の筋力低下、自律神経機能障害、反射消失という独特の3つの症状を特徴とする。^[22]近位筋の筋力低下は、P/Q型電位依存性カルシウムチャネルに対する病原性自己抗体の産物であり、シナプス前細胞の運動神経末端からのアセチルコリン放出の減少につながる。LEMSによって引き起こされる自律神経機能障害の例としては、男性の勃起不全、便秘、そして最も一般的な口渇などがある。あまり一般的ではない機能障害としては、ドライアイや発汗の変化などがある。反射消失は腱反射が低下する状態であり、一定期間の運動後に一時的に治まることがある。^[23]

LEMSと診断された患者の50～60%は、関連腫瘍も有しており、典型的には小細胞肺癌（SCLC）である。このタイプの腫瘍も電位依存性カルシウムチャネルを発現している。^[23] LEMSは、重症筋無力症と併発することが多い。^[22]

LEMSの治療は、まず3,4-ジアミノピリジンを使用する。これは、電位依存性カリウムチャネルを遮断した後、電位依存性カルシウムチャネルが開いたままの時間を長くすることで、複合筋活動電位と筋力を高める働きをする。米国では、対象となるLEMS患者に対する3,4-ジアミノピリジンによる治療は、拡大アクセスプログラムの下で無償で受けられる。^{[24] [25]}さらなる治療には、3,4-ジアミノピリジンが治療に役立たない場合のプレドニゾンとアザチオプリンの使用が含まれる。 ^[23]

神経筋強直症（NMT）はアイザック症候群としても知られ、神経筋接合部に存在する他の多くの疾患とは異なります。NMTは筋力低下を引き起こすのではなく、運動神経の過興奮を引き起こします。NMTは、電位依存性カリウムチャネルを下方制御することでより長い脱分極を生み出し、神経伝達物質の放出と反復発火を増加させることでこの過興奮を引き起こします。この発火率の増加により伝達がより活発になり、結果として罹患した個人の筋肉活動が増加します。NMTは、罹患した個人の自己免疫症状との関連から、自己免疫起源であると考えられています。 ^[20]

先天性筋無力症候群（CMS）は、その機能がMGおよびLEMSと非常によく似ていますが、CMSとこれらの疾患の主な違いは、CMSが遺伝的起源であるということです。具体的には、これらの症候群は、神経筋接合部のシナプス前、シナプス、およびシナプス後タンパク質に影響を及ぼす少なくとも10個の遺伝子のうちの1個の変異（通常は劣性）によって起こる疾患です。このような変異は通常、AChRのεサブユニットで発生し、 ^[20]受容体自体の動態と発現に影響を及ぼします。1つのヌクレオチドの置換または欠失により、サブユニットの機能喪失を引き起こす可能性があります。アセチルコリンエステラーゼやアセチルトランスフェラーゼに影響を及ぼす変異など、その他の変異もCMSの発現を引き起こす可能性があり、後者は特に発作性無呼吸と関連しています。^[26]これらの症候群は、個人の生涯のさまざまな時期に現れる可能性があります。これらは胎児期に発生し、胎児無動症を引き起こす場合もあれば、周産期に関節拘縮、眼瞼下垂、筋緊張低下、眼筋麻痺、摂食困難や呼吸困難などの特定の症状が観察される場合もあります。また、思春期や成人期に活性化し、スローチャネル症候群を発症する場合もあります。^[20]

CMSの特定のサブタイプ（シナプス後高速チャネルCMS）^{[27] [28]}の治療は、他の神経筋疾患の治療と同様です。LEMSの第一選択治療薬である3,4-ジアミノピリジンは、米国でCMSの希少疾病用医薬品として開発中であり^[29]、拡大アクセスプログラムの下で適格患者に無償で提供されています。^{[24] [25]}

• 神経効果器接合部
• ジヒドロピリジン受容体
• リアノジン受容体

• 組織学画像: 21501lca – ボストン大学の組織学学習システム