タイポキシン

タイポキシンは、沿岸タイパン（Oxyuranus scutellatus、別名コモンタイパン）の毒から分離された強力な筋毒および神経毒です。 ^[1]タイポキシンは、他の多くのシナプス前神経毒と同様に、ホスホリパーゼA ₂（PLA _{2 ）毒素であり、運動伝達物質アセチルコリンの放出を阻害/完全にブロックし、呼吸筋の麻痺（}窒息）による死をもたらします。^[2]これは、現在までに分離されたヘビ毒の中で最も致死的な神経毒です。

ヘテロ三量体の分子量は約46,000ダルトンで、 α、β、γモノマーが1:1:1で構成されている。^{[3]マウスに対する} 半数致死量（LD50 _）は約1～2μg/kg（皮下注射）である。^{[4] [1]}

タイポキシンやその他のPLA ₂毒素は、消化PLA ₂酵素から進化しました。^[5]毒は、ほぼ同じ多重ジスルフィド架橋タンパク質PLA _{2スキャフォールドで機能し、これが}酵素の加水分解メカニズムを引き起こします。^[6]しかし、厳密な進化の下では、獲物の固定とそれに伴う摂食の延長による選択圧により、PLA ₂酵素はいわゆる膵臓ループを失い、運動ニューロン終板のシナプス前膜と毒素が結合する突然変異を招いたと考えられています。^{[7] [8] [9]}

タイポキシンは、α、β、γモノマーの3つのサブユニットが1:1:1の比率で結合した三元複合体で、A、B、C相同サブユニットとも呼ばれます。 ^[6]これらのサブユニットは構造全体に均等に分布しており、これら3つのモノマーの3次元構造が一緒になって、3つのαヘリックス、Ca ²⁺結合部位、および脂肪アシル鎖が結合する疎水性チャネルの共有コアを形成します。^[7]

αおよびβ複合体は、 7つのジスルフィド結合で架橋された120個のアミノ酸残基からなる。αサブユニットは非常に塩基性（pH(I) >10）で、神経毒性を示す唯一のサブユニットである。β複合体は中性で、2つのアイソフォームに分けることができる。β1とβ2は互換性があるが、アミノ酸組成がわずかに異なる。γ複合体は、8つのジスルフィド結合で架橋された135個のアミノ酸残基を含む。複合体は4つのシアリン酸残基のために非常に酸性であり、複合体形成に重要である可能性がある。γサブユニットは、α複合体の保護因子としても機能し、急速な腎クリアランスやタンパク質分解による分解を防ぐようである。また、標的に対する特異性を高め、αユニットの結合に関与している可能性がある。^[10]複合体全体はpH(I)が5でわずかに酸性であるが、より低いpHおよび/または高いイオン強度下ではサブユニットは解離する。

_{PLA 2}酵素と同様に、PLA ₂毒素はCa ^{2+に依存して}グリセロールリン脂質のsn-2位の脂肪酸アシルエステル結合を加水分解します。^[7]ジスルフィド結合の位置とC末端の長さに応じて、これらのPLA ₂酵素/PLA _{2毒素は3つのクラスに分類されます。これらのクラスはPLA 2} /PLA ₂の毒性の指標でもあり、膵臓分泌物、ハチ毒、または弱いコブラ毒からのPLA _{2はクラスIに分類され、炎症性滲出液を引き起こすより強力なクサリヘビ毒からのPLA 2はクラスIIに分類されます。ただし、ほとんどのヘビ毒は、}細胞毒性、筋毒性、神経毒性、抗凝固作用、低血圧作用など、複数の毒性作用を発揮します。^{[11] [12]}

タイポキシンは、ゲル濾過クロマトグラフィーによって沿岸タイパンの毒から精製することができます。^[1]タイポキシンに加えて、毒は複雑な症状を引き起こす多くの異なる成分で構成されています。^[13]

当初、タイポキシンは神経毒性のみがあると考えられていました。研究では、シナプス前活動を示すアセチルコリン放出の増加が示されました。^[1]さらなる実験で、タイポキシンは、追加投与されたアセチルコリンに対する反応よりも、電気刺激に対する反応を阻害することが示されました。このことから、タイポキシンにはシナプス前およびシナプス後効果があるという結論に至りました。アセチルコリン放出の増加に加え、タイポキシンには小胞のリサイクルが阻害されます。^[14]最近の研究では、この毒素には筋毒性効果もあることが示されました。ラットの後肢にタイポキシンを注射すると、浮腫形成と筋肉の変性が起こります。 ^[15]この研究はまた、Fohlman による研究結果^[1]を裏付けており、α サブユニットは PLA ₂効力をもたらし、これはノテキシンの効力に似ています。^[16]それでも、生の毒素の潜在能力は、α サブユニットと γ サブユニットの組み合わせによってのみ最大限に発揮されます。^[15]

同様の実験^[17]が神経化合物に再び焦点を当てて行われた。注入後 24 時間で神経支配は損なわれ、無傷の軸索を識別できないほどになった。これは、タイポキシン様毒素が神経末端からの伝達物質の枯渇を引き起こし、神経末端と筋肉内の軸索の変性につながることを示した。^[18]クロマフィン細胞では、タイポキシンは Ca ²⁺非依存性メカニズムを介して細胞に侵入する能力を示した。そこでは、細胞骨格バリアの F-アクチンを分解することにより、脱分極細胞でのカテコールアミン放出を促進した。これは小胞の再分配につながり、細胞膜下領域への即時アクセスを促進する可能性がある。^[19]

さらなる研究により、タイポキシンの潜在的な結合パートナーが発見され、タイポキシンが神経終末や筋肉内軸索にどのように輸送されるかについてのさらなる知見が得られるだろう。^{[20] [21]}

_{タイポキシンや他のPLA 2}毒素の毒性は、短鎖リン脂質またはリン脂質類似体を切断する能力で測定されることが多い。^[22]タイポキシンの場合、PLA ₂活性は0.4 mmol/分/mgに設定され、タイポキシンの結合定数（K）は、3つの酵素ドメイン/サブユニットで構成されているため、 K_{タイポキシン}= K _A + K _B + K _{Cに等しくなります。} ^{[6]ただし、薬物動態と膜結合特性の方が重要であるため、PLA} ₂活性と毒性の間には相関関係は認められませんでした。より特異的な膜結合は、運動ニューロンの細胞膜へのタイポキシンの蓄積につながると考えられます。^{[23] [24] [25]}

治療の選択肢は、オーストラリアのCSL社が1956年に免疫馬血漿を基に製造した抗毒素である。 ^[26]咬まれた後、大多数の患者は全身中毒を発症し、通常2時間以内に臨床的証拠が現れる。この症状は、動けなくするなどの応急処置を施すことで遅らせることができる。^[13]タイパンの毒には神経毒に加えて抗凝固剤も含まれており、その効果も抗毒素によって阻害される。

タイポキシンに類似するものには、PLA ドメインの異なるサブユニットを持つ毒素があります。

ノテクシンは、 Notechis scutatus毒由来のモノマー、 β-ブンガロトキシンは、中国シマヘビ ( Bungarus multicinctus ) 毒由来のヘテロダイマー、テキスティロトキシンは、東部Pseudonaja textilis毒由来のペンタマーです。