神経筋接合部疾患

神経筋接合部疾患は、神経筋接合部を通じた正常な伝導が正常に機能しなくなる病状である。 ^[1]

重症筋無力症などの疾患では、アセチルコリン受容体に対する自己免疫反応により終板電位（EPP）が筋線維を効果的に活性化できず、筋力低下や疲労が生じます。^[2]

重症筋無力症は、アセチルコリン受容体に対する自己抗体によって引き起こされる場合が最も多い。最近、重症筋無力症の2番目のカテゴリーはMuSKに対する自己抗体によるものであることがわかった。別の病態であるランバート・イートン筋無力症候群は、通常、電位依存性カルシウムチャネルに対するシナプス前抗体と関連している。これらの病態は併存する可能性がある。^[3]

神経筋接合部は、ニューロンとそれが支配する筋肉との間の特殊なシナプスです。神経系からの遠心性信号が筋線維を収縮させ、筋線維を収縮させます。脊椎動物では、神経筋接合部は常に興奮性であるため、筋肉の収縮を止めるには、遠心性運動ニューロンのレベルで抑制が起こらなければなりません。言い換えれば、抑制は脊髄のレベルで起こらなければなりません。^{[引用が必要]}

シナプス前終末からのアセチルコリン小胞の放出は、遠心性神経の十分な脱分極の後にのみ起こります。運動神経の活動電位がシナプス前神経終末に達すると、電位依存性カルシウムチャネルを介したイオン伝導の増加を引き起こし、細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こします。このカルシウム濃度の上昇により、アセチルコリン小胞はシナプス前膜で細胞膜と融合し、エキソサイトーシスと呼ばれるプロセスを経て、シナプスにアセチルコリンが放出されます。シナプス内にアセチルコリンが存在すると、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合して、シナプス後膜の特定の陽イオン、ナトリウム、カリウムの伝導を増加させ、興奮性終末電流を生成します。陽イオンがシナプス後細胞に流れ込むと、膜電圧が通常の静止電位を超えて上昇し、脱分極を引き起こします 。信号が十分な大きさであれば、シナプス後に活動電位が発生します。活動電位は筋線維鞘を通って筋線維の内部に伝わり、最終的に細胞内カルシウム濃度の上昇を招き、興奮収縮連関のプロセスが開始されます。連関が始まると、筋肉の筋節が短縮し、筋肉の収縮につながります。^[要出典]

神経筋接合部疾患は、上記の経路の 1 つ以上のステップの機能不全の結果です。その結果、正常な機能が完全または部分的に阻害され、症状は主に運動終板の障害から予想されるように、可動性や筋収縮の問題として現れます。神経筋接合部疾患は、終板疾患または障害とも呼ばれます。^{[引用が必要]}

神経筋疾患の中には、自己免疫疾患や遺伝性疾患がある。これらはシナプス前機構またはシナプス後機構のいずれかに影響を及ぼし、接合部が正常に機能するのを妨げる。ヒトのアセチルコリン受容体に影響を及ぼす疾患として最も研究されているのは、重症筋無力症と先天性筋無力症候群の一部である。その他の疾患には、ランバート・イートン症候群やボツリヌス中毒がある。^[要出典]

神経筋疾患を分類する方法は 2 つあります。1 つ目は、その作用機序、つまり疾患の作用が正常な機能にどのように影響するか (遺伝子の変異によるものか、中毒などのより直接的な経路によるものか) に基づくものです。このカテゴリでは、神経筋疾患を免疫介在性疾患、毒性/代謝性症候群、先天性症候群の 3 つの大まかなカテゴリに分類します。^{[引用が必要]}

2 番目の分類法では、疾患をその破壊の場所によって分類します。神経筋接合部では、疾患は運動ニューロンのシナプス前膜、運動ニューロンと筋繊維を隔てるシナプス、またはシナプス後膜 (筋繊維) に作用します。

免疫介在性疾患には、神経筋接合部に影響を与えるものだけでなく、さまざまな疾患が含まれます。免疫介在性疾患は、アレルギーなどの単純で一般的な問題から、HIV/AIDSなどの疾患まで多岐にわたります。この分類では、自己免疫疾患は免疫介在性症候群のサブセットであると考えられています。自己免疫疾患は、体の免疫システムが自身の細胞を標的にし始め、多くの場合有害な影響を引き起こすときに発生します。^{[引用が必要]}

このサブセットに含まれる神経筋接合部疾患には、重症筋無力症とランバート・イートン症候群があります。(参考文献 26) これらの疾患ではいずれも、接合部の正常な機能に不可欠な受容体またはその他のタンパク質が、体内の自己免疫攻撃における抗体の標的となります。^{[引用が必要]}

代謝性疾患は通常、細胞内でエネルギーを定期的に生成し利用するために必要な代謝プロセスの 1 つが異常に機能することで発生します。これは、重要な酵素が損傷または無効化されたり、フィードバック システムが異常に機能したりすることで発生します。毒性疾患は、神経筋接合部の機能に影響を与える毒物によって発生します。最も一般的には、動物の毒や毒物、またはその他の毒性物質が問題の原因となります。^{[引用が必要]}

このカテゴリーの神経筋接合部疾患には、ヘビ毒中毒、ボツリヌス中毒、節足動物中毒、有機リン化合物、高マグネシウム血症が含まれます。(参考文献 13) 有機リン化合物は多くの殺虫剤や除草剤に含まれています。また、多くの神経ガスの原料でもあります。(参考文献 27) 高マグネシウム血症は、体内のマグネシウムのバランスが不安定で、濃度が正常基準値よりも高い状態です。(参考文献 28)

神経筋接合部に影響を与える先天性症候群は、非常にまれな疾患と考えられており、英国では 200,000 人に 1 人の割合で発生します。(参考文献 29) これらは遺伝性疾患です。罹患した個人は出生時から変異を保有しているため、症状は早期に現れます。先天性症候群は通常、影響を受ける遺伝子産物の位置によって分類されます。先天性症候群は、神経筋接合部のシナプス前部、シナプス部、またはシナプス後部のいずれかに影響を与える複数の標的を持つ場合があります。(参考文献 30) たとえば、機能不全または不活性なタンパク質がアセチルコリンエステラーゼである場合、これはシナプス先天性症候群として分類されます。(参考文献 29)

シナプス前膜に作用する疾患は、自己免疫性ニューロミオトニア、ランバート・イートン症候群、先天性重症筋無力症、ボツリヌス中毒です。(文献 5) これらの疾患はすべて、何らかの形でシナプス前膜に悪影響を及ぼします。ニューロミオトニアは、抗体がカリウム整流チャネルの正常な機能を損傷する原因となり、ランバート・イートン症候群は、抗体がシナプス前カルシウムチャネルを攻撃する原因となります。(文献 7) 先天性重症筋無力症は、遺伝子欠陥が、接合部を介した伝達の成功につながる一連のイベントのどの時点にも影響を及ぼす可能性があるため、大きな疾患群です。発見された先天性重症筋無力症の 1 つのタイプは、コリンアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子の変異によってシナプス前接合部に影響を及ぼす可能性があります。(文献 29) このタンパク質は、アセチルコエンザイム A とコリンを結合させてアセチルコリンを生成する反応を触媒する酵素です。(文献 31)

シナプス前機能が損なわれるメカニズムは多数あります。ほとんどの場合、これはアセチルコリンの放出の減少を引き起こします。また、小胞の融合と内容物の放出を導く複合体を妨害することで、小胞のエキソサイトーシスを阻害することもあります。作用メカニズムは、小胞のエキソサイトーシスを誘発するカルシウムチャネルを阻害することもあります。他のイオンチャネルも破壊される可能性があり、たとえば、神経筋強直症の場合のように、シナプス前膜での再分極が不十分になるカリウムチャネルなどです。(参考文献 5)

シナプス間隙では、神経伝達物質は通常シナプスを横切って拡散し、最終的にシナプス後受容体に接触します。しかし、シナプス前膜を出た神経伝達物質は、シナプスを横切る神経伝達物質の伝達を妨げる疾患のサブセットによって妨げられることがあります。シナプス間隙を介して作用し、正常な機能に障害を引き起こす現在知られているメカニズムは、別の先天性重症筋無力症です。(参考文献 7) このメカニズムは、シナプスに作用する現在知られている唯一の疾患です。(参考文献 12) このメカニズムは、アセチルコリンを分解する酵素の機能を損なうことで作用し、シナプスでアセチルコリンを非常に高張にします。(参考文献 12) シナプスにおけるアセチルコリンの増加は、接合部の正常な機能を妨げます。(参考文献 32)(参考文献 33)

最も多くの疾患がシナプス後神経筋接合部に影響を及ぼす。言い換えれば、最もネガティブな介入の影響を受けやすい。(参考文献 7) これらのシナプス後疾患の標的は、複数の異なるタンパク質である可能性がある。最も一般的であるのは免疫介在性重症筋無力症で、シナプス後膜のアセチルコリン受容体に影響を及ぼす。(参考文献 35) シナプス後膜に影響を及ぼす疾患はすべて、重症筋無力症の一種である。(参考文献 5) 以下に、疾患の一覧を示す。重症筋無力症、新生児重症筋無力症、薬剤誘発性重症筋無力症、および変異遺伝子の産物がシナプス後タンパク質である先天性筋無力症のいくつかのタイプ (参考文献 5 から名前を変更)

重症筋無力症は、患者の終板機能に影響を及ぼす最も一般的な神経筋疾患です。人口 10,000 人中 1 人が罹患しており、発症は通常、若年者または高齢者に起こります。(参考文献 14)

後天性重症筋無力症は、最も一般的な神経筋接合部疾患です。(参考文献 7) 1973 年に Patrick と Lindstrom によって、アセチルコリン受容体を攻撃する抗体が重症筋無力症の症例の約 85% に存在することが発見され、重要な観察がなされました。(参考文献は形式 13 に改名されました)(参考文献 36) 残りの疾患も重要なタンパク質に対する抗体の攻撃の結果でしたが、アセチルコリン受容体ではなく、犯人は MuSK、筋肉特異的血清キナーゼ、およびリポタンパク質受容体関連タンパク質でした。(参考文献 36) したがって、これらのメカニズムは、自己抗原に対する免疫応答によってこれらの重要なタンパク質に影響を与える、先天性ではなく後天性の重症筋無力症を表しています。アセチルコリン受容体に対する抗体が原因ではない症例は、慣例的に血清陰性重症筋無力症と呼ばれるようになりました。(参考文献 37) 血清陰性という用語は、科学者が重症筋無力症の患者に対してアセチルコリン受容体抗体を検査した結果、血清が陰性であったことから生まれました。これは抗体が存在しないことを意味するのではなく、科学者が間違った抗原を検査していたためにこの用語が使われるようになったのです。(参考文献 36)(参考文献 38)

一過性新生児重症筋無力症は非常にまれな疾患で、重症筋無力症の母親が胎盤を通して胎児に重症筋無力症誘発抗体を伝達し、神経筋接合部で自己抗原に結合する抗体を持った胎児が生まれます。(参考文献 12) 一過性新生児重症筋無力症のほとんどの症例は、これらの抗体が消失すると、つまり 2 ～ 4 か月で治ります。^[4]

薬剤誘発性重症筋無力症も、薬理学的薬剤が NMJ 機構の遮断または破壊を引き起こす非常にまれな症状です。(参考文献 12) Robert W. Barrons は、薬剤誘発性重症筋無力症の考えられる原因を次のようにまとめています。「プレドニゾンは重症筋無力症の悪化に最もよく関与し、D-ペニシラミンは筋無力症候群と最もよく関連しています。薬剤誘発性神経筋遮断の最も頻繁な発生は、アミノグリコシド誘発性術後呼吸抑制で見られました。しかし、筋無力症患者に最も悪影響を与える可能性のある薬剤は、この疾患の治療に使用される薬剤です。これには、抗コリンエステラーゼ薬の過剰使用、高用量プレドニゾン、胸腺摘出術の麻酔薬および神経筋遮断薬が含まれます。」(参考文献 39)

ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）は、神経筋接合部の特定のタンパク質に対して作用する免疫介在性反応であるという点で、重症筋無力症に似ています。^[5]違いは、LEMS がシナプス前膜の電位依存性カルシウムチャネルに対する自己免疫反応の結果であることです。（参考文献 14）抗体は、P/Q タイプの電位依存性カルシウムチャネルを攻撃します。（参考文献 35）このイオンチャネルの異常な活動は、通常、膜が十分に脱分極するとシナプス前膜からアセチルコリン小胞のプロセスを開始し、シナプスに放出されるアセチルコリンが減少します。（参考文献 12）LEMS は、重症筋無力症よりも約 20 倍まれです。（参考文献 40）

LEMS は、重症筋無力症と異なり、通常は小細胞肺癌を伴います。小細胞肺癌は患者の 60% にみられます。(参考文献 40) 癌が進行するにつれて、体は癌に対する抗体を作り始めるようですが、場合によっては抗体がシナプス前膜にあるカルシウム チャネルを攻撃することもあります。(参考文献 12) 患者に癌がない場合、通常は別の自己免疫疾患が根底にあり、免疫系が過剰に活性化して自身の抗原を攻撃します。(参考文献 40)

神経ミオトニアは3つのタイプに分類されます。(参考文献 14) この疾患の最も一般的な形態は後天性神経ミオトニアであり、整流性電位依存性カリウムチャネルに対する自己免疫攻撃の結果です。(参考文献 12) これにより、シナプス前膜が過分極したままになり、適切な脱分極が起こりにくくなります。(参考文献 5)

これは、最も複雑で多様な先天性筋無力症候群です。(参考文献 29) これは遺伝性疾患であるため、さまざまな方法で変異し、神経筋接合部の正常な機能を妨げる可能性のある遺伝子は無限にあります。約 11 の遺伝子ターゲットが特定されています。(参考文献 3) これは神経筋接合部障害として現れるまれな遺伝性疾患であるため、人口における有病率を測定することは非常に困難ですが、英国では人口の 200,000 人に 1 人であると推定されています。(参考文献 29) 先天性症候群を示す主な兆候は、脱力感や反復神経刺激に対する抑うつ反応など、出生時に存在する症状です。(参考文献 29)

この病気は遺伝性であり、免疫介在性ではないため、先天性筋無力症は NMJ の重要なタンパク質を攻撃する抗体の結果ではないため、血清検査はいずれも陰性になります。(参考文献 7) この病気に関する知識は非常に柔軟で、さまざまなタイプに対する理解が深まるにつれて、「影響を受ける」(影響を受ける? 有効?) 新しい遺伝子が発見される可能性があります。

神経毒は、NMJ が敏感な毒素の形態がいくつかあるため、シナプス後またはシナプス前のいずれかで神経筋接合部に作用する可能性があります。(参考文献 14) 一般的な作用機序には、SNARE タンパク質の阻害によるシナプスでのアセチルコリン放出の阻害が含まれ、これにより NMJ の機能に異常が生じます。(参考文献 12)

• 反復神経刺激
• 筋電図検査（EMG）
• 神経伝導検査
• 運動テスト
• 単繊維筋電図

AChRのコリンエステラーゼ阻害剤

• 胸腺摘出術
• 薬物療法：コルチコステロイド、非ステロイド性免疫抑制剤
• 短期治療：血漿交換療法、IVIG