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| ユビキチンタンパク質リガーゼ | |||||||||
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 E3ユビキチンリガーゼCbl（青）とE2（シアン）および基質ペプチド（緑）の複合体。PDBエントリー4a4c [1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.2.27 | ||||||||
| CAS番号 | 74812-49-0 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ユビキチンリガーゼ | |
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| 識別子 | |
| シンボル | ユビキチンリガーゼ |
| OPMスーパーファミリー | 471 |
| OPMタンパク質 | 4対6 |
| メンブラノーム | 240 |
ユビキチンリガーゼ（E3ユビキチンリガーゼとも呼ばれる）は、ユビキチンが組み込まれたE2ユビキチン結合酵素をリクルートし、タンパク質基質を認識し、E2からタンパク質基質へのユビキチンの移動を補助または直接触媒するタンパク質です。簡単かつ一般的な言葉で言えば、リガーゼは、何らかのメカニズムによってユビキチンをユビキチンキャリアから別のタンパク質（基質）に移動できるようにします。目的地に到着したユビキチンは、標的タンパク質の一部であるリジン残基にイソペプチド結合によって結合します。 [2] E3リガーゼは標的タンパク質とE2酵素の両方と相互作用し、E2に基質特異性を付与します。一般的に、E3はLys48結合ユビキチン鎖で基質をポリユビキチン化し、プロテアソームによる分解を標的とします。しかし、他の多くのタイプの結合が可能であり、タンパク質の活性、相互作用、または局在を変化させます。E3リガーゼによるユビキチン化は、細胞輸送、DNA修復、シグナル伝達などのさまざまな領域を制御し、細胞生物学において非常に重要です。E3リガーゼは細胞周期制御においても重要な役割を果たし、サイクリンやサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質の分解を媒介します。[3]ヒトゲノムは600を超える推定E3リガーゼをコードしており、基質の多様性を大いに高めています。[4]
ユビキチン化システム
ユビキチンリガーゼは E3 と呼ばれ、E1 ユビキチン活性化酵素およびE2 ユビキチン結合酵素と連携して機能します。すべてのユビキチンリガーゼに共通する主要な E1 酵素が 1 つあり、ATP を使用してユビキチンを結合のために活性化し、E2 酵素に転送します。E2 酵素は特定の E3 パートナーと相互作用し、ユビキチンを標的タンパク質に転送します。E3 は複数のタンパク質の複合体である可能性があり、一般に、特定の基質タンパク質へのユビキチン化を標的とする役割を果たします。 [引用が必要]
ユビキチン化反応は、E3 ユビキチン リガーゼの作用メカニズムに応じて 3 段階または 4 段階で進行します。保存された最初の段階では、E1システイン残基がユビキチンの ATP 活性化 C 末端グリシンを攻撃し、チオエステルUb-S-E1 複合体が生成されます。ATP と二リン酸加水分解からのエネルギーがこの反応性チオエステルの形成を促進し、その後の段階は熱中性です。次に、トランスチオレーション反応が起こり、E2 システイン残基が E1 を攻撃して置き換えます。HECTドメイン型 E3 リガーゼでは、ユビキチン分子を E3 に転移するためにもう 1 つのトランスチオレーション反応が発生しますが、より一般的なRING フィンガー ドメイン型リガーゼでは、ユビキチンが E2 から基質に直接転移されます。[5]最初のユビキチン化イベントの最終段階は、標的タンパク質のリジンアミン基からの攻撃であり、これによりシステインが除去され、安定したイソペプチド結合が形成される。[6]注目すべき例外の1つはp21タンパク質であり、これはN末端アミンを使用してユビキチン化され、ユビキチンとペプチド結合を形成すると思われる。[7]
ユビキチンリガーゼファミリー
ヒトには、E1 と E2 に基質特異性を付与する E3 リガーゼが 500～1000 個あると推定されています。[8] E3 リガーゼは、HECT、RING フィンガー、U ボックス、PHD フィンガーの 4 つのファミリーに分類されます。[8] RING フィンガー E3 リガーゼは最大のファミリーで、後期促進複合体(APC) やSCF 複合体( Skp1 - Cullin -F ボックス タンパク質複合体) などのリガーゼが含まれています。SCF 複合体は、SCF 複合体間で不変の 4 つのタンパク質 (Rbx1、Cul1、Skp1) と、変化する F ボックス タンパク質で構成されています。約 70 種類のヒト F ボックス タンパク質が特定されています。[9] F ボックス タンパク質には、SCF 複合体の残りの部分に結合する F ボックスと、E3 に基質特異性を付与する基質結合ドメインが含まれています。[8]
モノユビキチン化とポリユビキチン化
ユビキチンシグナル伝達は、そのメッセージの特異性のためにユビキチンタグの多様性に依存しています。タンパク質は、単一のユビキチン分子（モノユビキチン化）またはさまざまなユビキチン分子の鎖（ポリユビキチン化）でタグ付けできます。[11] E3ユビキチンリガーゼは、単一のユビキチン化メカニズムとほぼ同じ方法でポリユビキチン化イベントを触媒し、代わりに基質タンパク質に現在結合しているユビキチン分子のリジン残基を使用して、新しいユビキチン分子のC末端を攻撃します。[6] [11]たとえば、位置48（K48）のリジンを介して結合した一般的な4ユビキチンタグは、タグ付けされたタンパク質をプロテアソームにリクルートし、その後分解します。[11]しかし、ユビキチンリジン残基7つ（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）とN末端メチオニンはすべて生体内の鎖で使用されます。[11]
モノユビキチン化は膜タンパク質のエンドサイトーシス経路と関連している。例えば、上皮成長因子受容体（EGFR）の1045番目の位置のチロシンのリン酸化は、 SH2ドメインを介してRING型E3リガーゼc-Cblをリクルートすることができる。c-CblはEGFRをモノユビキチン化し、EGFRの内在化とリソソームへの輸送を指示する。[12]
モノユビキチン化は細胞質タンパク質の局在も制御します。例えば、E3リガーゼMDM2はp53をユビキチン化して分解（K48ポリユビキチン鎖）するか、核輸出（モノユビキチン化）します。これらのイベントは濃度依存的に発生するため、E3リガーゼ濃度の調節はタンパク質の恒常性と局在を制御するための細胞制御戦略であることが示唆されます。[13]
基質認識
ユビキチンリガーゼは、タンパク質のユビキチン化における基質特異性の最終的かつ潜在的に最も重要な決定因子である。[14]リガーゼは、そのタンパク質基質を細胞内の何千もの他のタンパク質、および同じタンパク質の他の（ユビキチン化不活性な）形態から同時に区別する必要がある。これはさまざまなメカニズムによって達成され、そのほとんどはデグロン（基質上の特定の短いアミノ酸配列または化学モチーフ）の認識を伴う。[15]
N-デグロン
タンパク質分解により、タンパク質のN末端の残基が露出することがあります。N末端ルールによれば、異なるN末端アミノ酸（またはNデグロン）は、適切なユビキチンリガーゼ（N認識酵素）によって異なる程度に認識され、タンパク質の半減期に影響を与えます。 [16]たとえば、正に帯電したアミノ酸（Arg、Lys、His）とかさばった疎水性アミノ酸（Phe、Trp、Tyr、Leu、Ile）は優先的に認識され、タンパク質の分解を早めるため、不安定化デグロンであると考えられます。 [17]
ホスホデグロン
デグロンは、チロシン、セリン、またはスレオニン残基のリン酸化などの翻訳後修飾[19]によって活性型に変換される。[20]この場合、ユビキチンリガーゼは、結合部位内での安定化により、基質のリン酸化バージョンのみを認識する。例えば、SCF FBW7ユビキチンリガーゼのFボックス基質認識ユニットであるFBW7は、右図に示すように、アルギニン残基をリン酸に水素結合させることで、リン酸化基質を安定化する。リン酸が存在しない場合、 FBW7の残基は基質をはじく。[18]
酸素および小分子依存性デグロン
酸素や他の小分子の存在はデグロンの認識に影響を及ぼす可能性がある。[18]例えば、フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）タンパク質（特定のE3リガーゼの基質認識部分）は、プロリンが水酸化されている通常の酸素条件下でのみ、低酸素誘導因子アルファ（HIF-α）を認識する。一方、低酸素状態では、HIF-αは水酸化されず、ユビキチン化を回避し、そのため細胞内でより高濃度で機能し、低酸素に対する転写応答を開始することができる。[21]タンパク質分解の小分子制御の別の例は、植物の植物ホルモンオーキシンである。[22]オーキシンはTIR1（ SCF TIR1ユビキチンリガーゼの基質認識ドメイン）に結合し、 TIR1の基質（転写リプレッサー：Aux/IAA）に対する親和性を高め、それらの分解を促進する。
ミスフォールドと糖デグロン
ユビキチンリガーゼは、アミノ酸を認識するだけでなく、基質の破壊の合図となる異常な特徴も検出することができる。[14]例えば、酵母の核タンパク質品質管理タンパク質である San1 (Sir antagonist 1)は、不規則な基質結合ドメインを持ち、これによってミスフォールドしたタンパク質の疎水性ドメインに結合することができる。[14]一方、 ERAD経路のミスフォールドした、あるいは過剰に組み立てられていない糖タンパク質は、 E3リガーゼSCF Fbs1とSCF Fbs2の哺乳類Fボックスタンパク質であるFbs1とFbs2によって認識される。[23]これらの認識ドメインには小さな疎水性ポケットがあり、高マンノース含有グリカンに結合することができる。
構造モチーフ
線状デグロンに加えて、E3リガーゼは場合によっては基質上の構造モチーフも認識します。 [14]この場合、3Dモチーフにより、基質は生化学的機能をユビキチン化に直接関連付けることができます。この関係は、TRF1タンパク質（ヒトテロメア長の調節因子）で実証できます。これは、分子間ベータシート相互作用を介して対応するE3リガーゼ（ FBXO4）によって認識されます。TRF1はテロメアに結合している間はユビキチン化されません。これは、E3リガーゼに結合する同じTRF1ドメインがテロメアにも結合するためと考えられます。[14]
疾患の関連性
E3ユビキチンリガーゼは恒常性、細胞周期、DNA修復経路を制御しており、その結果、これらのタンパク質の多くは、有名なMDM2、BRCA1、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子など、さまざまな癌に関与しています。[24]たとえば、MDM2の変異は、胃癌[25] 、 腎細胞癌[26]、肝臓癌[27]（その他）で発見されており、プロモーターのSp1転写因子への親和性を高めることでMDM2濃度の調節を解除し、MDM2 mRNAの転写を増加させます。[25] E3ユビキチンリガーゼ-基質ペアを同定するためのプロテオミクスに基づくいくつかの実験技術、[28]としては、近接依存性ビオチン同定（BioID）、ユビキチンリガーゼ-基質トラッピング、タンデムユビキチン結合エンティティ（TUBE）などがあります。
例
- RING （Really I nteresting N ew G ene ）ドメインはE2結合酵素に結合し、E2-E3複合体における酵素活性を媒介する可能性がある[29]
- Fボックスドメイン（SCF複合体の場合と同様）はユビキチン化された基質に結合します。（例：標的タンパク質Sic1に結合するCdc4 、Clnに結合するGrr1）。[30]
- HECT ドメインは、E2 から基質へのユビキチンの転移に関与します。
個々のE3ユビキチンリガーゼ
- E3A
- ｍｄｍ２
- 後期促進複合体(APC)
- UBR5 (EDD1)
- SOCS / BCボックス / eloBC / CUL5 /リング
- 翻訳
- CBX4、CBLL1
- HACE1
- HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECTD4
- HECW1、HECW2
- HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HERC5、HERC6
- HUWE1、ITCH
- NEDD4、NEDD4L
- PPIL2
- ＰＲＰＦ１９
- PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4
- RANBP2
- RNF4、RNF167
- RBX1
- スマーフ1、スマーフ2
- スタブ1
- トポルス
- トリップ12
- UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE3D
- UBE4A、UBE4B
- ユーボックス5
- ユービーアール5
- ＶＨＬ
- WWP1、WWP2
- パーキン
- ＭＫＲＮ１
参照
参考文献
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外部リンク
- E3 リガーゼの機能を説明する Quips の記事 2012-11-30 にWayback Machineの PDBeにアーカイブされました
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のユビキチン-タンパク質+リガーゼ
- EC6.3.2.19
