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| シトクロムb5還元酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.6.2.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9032-25-1 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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シトクロムb5還元酵素
シトクロムb 5還元酵素は、フェリシトクロムを Fe3+ 型から Fe2+ 型に変換するNADH依存性酵素です。 [1]これはFAD を含み、次の反応を触媒します。
NADH + H + + 2 フェリシトクロムb 5 = NAD + + 2 フェロシトクロムb 5
この酵素は、ビタミン B5 を還元する能力があり、脂肪酸の不飽和化と伸長、コレステロールの生合成、薬物代謝に関与しています。この酵素はメトヘモグロビンを通常のヘモグロビンに還元することもできるため、メトヘモグロビン還元酵素という不正確な同義語が付けられています。赤血球で発現するアイソフォーム(CYB5R1、CYB5R3)は、生体内でこの機能を果たします。フェリシアン化物は、生体外の別の基質です。[引用が必要]
導入
シトクロム b5 還元酵素 (c5br) はフラビンタンパク質として知られる NADH 依存性酵素で、化学的還元により可溶性形態と膜結合形態の 2 つの異なるアイソフォームを生成します。 [2]この酵素は、電子伝達系の複合体 IIIに位置するシトクロム b5の FAD 電子受容体によるNADHからの還元当量の転送に関与しており、選択的スプライシングにより 2 つのアイソフォームが生成されます。シトクロム b5 還元酵素による全体的な還元反応は、赤血球中の鉄の制御に役立ち、これにより細胞が運ぶ酸素量が決まります。[3]
シトクロムは、還元酵素などの酵素の助けを借りて電子伝達系でエネルギーを伝達するために不可欠な酸化還元タンパク質です。シトクロムは、コアに存在するヘムの種類と光吸収スペクトルに応じて、3 つのクラス (a、b、c) に分類されます。
特殊タンパク質シトクロム b5 は、タンパク質の中央の鉄に結合した高電位および低電位ヘム bを持つクラス B シトクロムです。 [4]シトクロムbクラスは、ミトコンドリアの外側部分ではなく内膜内のタンパク質に結合するため特にユニークであり、この特定のクラスは高い配列変異を持っています。約 1080塩基対を発現する能力を持つシトクロム b タンパク質は、ミトコンドリアDNA を分析し、進化全体にわたる系統関係を決定するために一般的に研究されています。[5]
したがって、シトクロム還元酵素は、シトクロムタンパク質の機能を実行し、その反応を活性化する電子伝達系の必須成分です。シトクロムb5還元酵素は、還元当量の電子伝達を触媒してシトクロムbを活性化し、生物内でその役割を果たします。[6]
構造
シトクロム b5 還元酵素は、 NADH に対するジアホラーゼ結合ドメイン複合体と FAD 結合ドメインを含む典型的な酸化還元酵素構造を含む。複合体を生化学的に接続するために、 3 本鎖リンカードメインと水を介した水素結合が存在する。 [8]シトクロム b5 還元酵素が電子伝達を触媒すると、結果として生じる還元型のシトクロム b5 は、ヘモグロビンの酸化鉄イオンをFe 3+ から Fe 2+ に還元する。[1]
メカニズム: NADH + H + 2 フェリシトクロム b5 -> NAD + + 2 フェロシトクロム b5
関数
シトクロムb5還元酵素の特徴により、シトクロムb5分子をうまく還元して、電子伝達系や代謝のさまざまな機能に利用することができます。代謝において、c5brは脂肪酸の伸長と不飽和化、コレステロール生合成を含む脂質変換に活性です。[9]
酵素C5BRの特殊なアイソフォームは血液中で非常に機能的で、メトヘモグロビンをヘモグロビンに構造変化させることで体組織に酸素を届けるのに役立ちます。他のアイソフォームは体全体の化学反応に役立ち、さまざまな物質の分解を助けます。[10]
メトヘモグロビンからヘモグロビンへの還元
生体内では、メトヘモグロビン（MetHb）は酸素と結合できないため、シトクロムb5還元酵素の可溶性アイソフォームの作用によってヘモグロビン（Hb）に還元される必要がある。全体として、この反応のメカニズムには、酸化ステップを介した電子移動が含まれ、これはピリジンヌクレオチドの還元を含むいくつかの異なるメカニズムによって達成することができる。[11]最も自然に存在する経路でもある1つのメカニズムは、シトクロムb5還元酵素によって触媒されるNADHからNAD +への酸化を介して電子移動を伴う。この反応をサポートする電子供与体であるNADHは、解糖系によるグルコース酸化の生成物である。還元反応は、酸化メトヘモグロビンを、酸素との親和性を持つ還元ヘモグロビン形態に変換します。[12]もう一つのメカニズムは、還元ピリジンヌクレオチドトリホスホピリジンヌクレオチド（TPNH）のメチレンブルーへの変換を伴う。これは、NAPHDメトヘモグロビン還元酵素によるNADPHのNADP+への酸化における電子移動によって誘導される。 [11] TPNHはメトヘモグロビンを還元するのに最も好ましいピリジンヌクレオチドであるが、ロイコメチレンブルーを含む他の補因子も使用することができる。[13]追加の還元ヌクレオチドピリジンも、ヘモグロビンのメトヘモグロビンへの酸化を触媒することができる。例えば、NAPHDメトヘモグロビン還元酵素の逆反応では、メチレンブルーを使用してヘモグロビンのメトヘモグロビンへの酸化を触媒することができる。ジアホラーゼ酵素を含む他の酵素は、細胞内のメトヘモグロビンレベルを補充するために、グリセルアルデヒド-3-リン酸から還元ジホスホピリジンヌクレオチド（DPNH）を変換することができる。 [14]
アイソフォーム
膜結合型
シトクロム b5 還元酵素の膜結合型アイソフォームは、赤血球に限らず、すべての細胞型に存在します。通常、さまざまな細胞区画の膜に埋め込まれており、ドメインは小胞体の外葉の脂質二重層に挿入されています。[10]この特定のアイソフォームは、約 300 個のアミノ酸残基で構成され、 24 残基のN 末端テールがタンパク質を膜に固定します。[6]このアイソフォームの一部である可溶性ドメインが続いており、細胞質に付着します。その構造と位置により、c5br の膜結合型アイソフォームは、生物内の生物学的機能に不可欠です。[6]このアイソフォームは、膜結合ドメインと水溶性ドメインを備えているため、電子伝達系の化学反応と酸化還元反応を行うことができ、脂肪酸の形成、コレステロールの形成、分子と薬物の分解に機能します。[9]
可溶性
シトクロム b5 還元酵素の可溶性アイソフォームは、赤血球にのみ存在します。赤血球では、c5br 酵素がメトヘモグロビンをヘモグロビンにリサイクルおよび変換する役割を担っています。[6]メトヘモグロビンは、第二鉄 (Fe3+) に結合した酸化ヘモグロビンであり、そのため酸素を組織に運搬して届けることができません。[15]メトヘモグロビンの形成は、電子が通常の状態のヘモグロビンの鉄に戻されない場合に発生しますが、これは機能する生物にとって好ましくありません。メトヘモグロビンは酸素を絶えず移動させる必要があるため、機能する生物にとって好ましくありません。したがって、c5br の可溶性アイソフォームは、ヒトのメトヘモグロビン レベルを低く保つために不可欠です。[16]
遺伝子
- CYB5R1、NADH-シトクロムb5還元酵素1は、染色体1q32.1に位置し、c5brをコードする9つのエクソンを持つ。[17]
- CYB5R2、NADH-シトクロムb5還元酵素2は染色体11p15.4に位置し、c5brをコードする12のエクソンを持つ。[18]
- CYB5R3、NADH-シトクロムb5還元酵素3は、染色体22q13.2に位置し、c5brをコードする12のエクソンを持つ。[19]
- CYB5R4、NADH-シトクロムb5還元酵素4は染色体6q14.2に位置し、c5brをコードする16のエクソンを持つ。[20]
臨床的意義
突然変異
シトクロムb5還元酵素の変異は、常染色体劣性先天性メトヘモグロビン血症を含む多くの疾患を引き起こす可能性があります。この酵素には65種類以上の変異があり、さまざまなタイプの疾患を引き起こす可能性があります。[10]いくつか例を挙げると、
- I 型メトヘモグロビン血症 (MHb)
- メトヘモグロビン血症は、赤血球にのみ存在するNADHシトクロムb5還元酵素が欠如した突然変異である。この酵素の欠損により、鉄(III)を鉄(II)に構造的に変化させることができなくなり、細胞内のメトヘモグロビンが増加し、ヘモグロビンが減少する。利用可能なヘモグロビンの減少により、体全体の酸素量が減少する。赤血球が運ぶ酸素が不足するため、症状には皮膚、唇、爪が青みがかった外観（チアノーゼ）が含まれる。これはc5br変異の最も一般的な変異である。メトヘモグロビン血症のI型変異は、c5br遺伝子の変異に起因する2つの先天性常染色体劣性疾患のうちの最初のカテゴリである。これは最も一般的な変異であるが、症状はそれほど重くなく、平均寿命はほとんどの場合影響を受けない。[21]
- タイプ II MHb
- メトヘモグロビン血症は、赤血球以外の様々な組織でNADHシトクロムb5還元酵素が欠損している突然変異である。[22]この突然変異は通常、体全体のシトクロムb5還元酵素の活性の完全な喪失をもたらし、最終的には赤血球内のメトヘモグロビンレベルのさらなる大幅な増加につながる。体内のヘモグロビンレベルがさらに低下すると、酸素は適切に運搬できず、神経学的問題や生合成障害などのさらに有害な症状を引き起こす。生物における生合成への影響は、脂肪酸形成の障害として見られ、神経細胞におけるミエリン生成を減少させる。神経細胞の欠陥は、運動機能の喪失や運動障害につながり、これらはII型MHbと密接に関連している。[10]メトヘモグロビン血症のII型変異は、c5br遺伝子の変異に起因する先天性疾患の2番目でより重篤なカテゴリーである。しかし、この突然変異は特異的であり、世界中のアサバスカ、ナバホ、ヤクーツクの先住民を含む特定の集団でより顕著であることが判明しました。 [21]
- III型MHb
- NADHシトクロムb5還元酵素の欠損が赤血球だけでなく白血球や血小板を含むすべての血液細胞に影響を及ぼす変異。この変異の特徴的な症状は、酸素不足による一般的なチアノーゼのみであることが分かっている。[22]
- IV型MHb
- NADHシトクロムb5還元酵素が赤血球にのみ存在しない変異であり、I型MHb欠乏症に類似している。メカニズムと反応もI型変異に類似しているが、この変異の変異体はその後慢性チアノーゼを発症する可能性がある。[22]
治療
メトヘモグロビン血症のほとんどの症例は治療可能であり、慢性ではありません。高レベルのメトヘモグロビン血症の患者の治療に使用される最も一般的で効果的な治療法は、解毒剤のメチレンブルーです。メチレンブルーは、NAPHDメトヘモグロビン還元酵素によって促進され、白血球メチレンによって触媒され、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元する可逆反応の生成物としてすでに認識されています。したがって、患者のメトヘモグロビン値が高い場合は、追加のメチレンブルーを導入して白血球メチレンに還元し、過剰なメトヘモグロビンをヘモグロビンに還元する触媒作用を及ぼすことができます。[23]メトヘモグロビン血症の症例を治療するためにメチレンブルーを追加することは科学的にテストされ、証明されていますが、解毒剤を大量に投与する場合は注意して監視する必要がある副作用がいくつかあります。軽微な副作用には尿が緑色または青色に変色することが含まれますが、重大な副作用には既存のメトヘモグロビン血症の悪化が含まれます。メチレンブルーはそれ自体が酸化剤であるため、効果的に還元されない場合、NADPHは電子伝達のために細胞内で適切に回復されず、結果として還元されていないメトヘモグロビンのレベルが上昇し、患者のメトヘモグロビン血症を助長する。[23]追加の研究により、妊娠中のメチレンブルーの使用は小腸閉鎖症の高リスクと関連しており、胎児に致命的となる可能性があることが判明している。[24]
メチレンブルーによる治療は、効果がないと判断されるまでに2回の投与が必要であると推奨されている。2回目の投与後もメトヘモグロビン血症の症状が残る場合は、アスコルビン酸、交換輸血、高圧酸素療法などの代替治療を検討することができる。しかし、メチレンブルーに匹敵する追加の解毒剤はテストされ確認されておらず、ほとんどの場合、追加の解毒剤は一般的に効果がない。また、アスコルビン酸の高用量は、尿中へのシュウ酸排泄の増加と腎不全に関連することも指摘されている。[23] [25]
研究
シトクロム b5 還元酵素は、体内の他の代謝経路における酵素の追加機能を理解するための研究および臨床試験でよく取り上げられるテーマです。マウスとハエは、シトクロム b5 還元酵素と生物の全体的な健康状態との関係をテストするために使用される一般的なモデル生物です。
2023年の最近の研究では、マウスをモデルとして、鎌状赤血球症や虚血性脳卒中などの追加の酸化ストレスがある場合のc5brの酸素供給に対する拡張効果をテストしました。結果は、c5brが野生型生物の酸素供給と輸送を増加させるだけでなく、虚血性脳卒中に対するエリスロポエチン反応も制御することを示しました。これらの発見により、シトクロムb5還元酵素は、脳卒中リスクを管理し、鎌状赤血球症などの遺伝性疾患を持つ人々に選択的優位性を提供するための将来の研究のターゲットになりました。[26]
マウスとハエを用いた別の研究では、シトクロム b5 還元酵素の脂質代謝、健康、老化に対する生理学的役割がテストされました。両方のモデル生物で cb5r 発現遺伝子を活性化することにより、寿命と脂質代謝に良い影響があることが観察されました。モデルハエでは、テトラヒドロインデノインドールという薬剤を使用してシトクロム b5 還元酵素の活性を活性化し、観察により cb5r の機能増加がハエの寿命を延ばすという結論が出ました。マウスでのシトクロム b5 還元酵素の発現増加は、長鎖多価不飽和脂肪酸の高レベル、ミトコンドリア機能の改善、酸化損傷の減少をもたらし、cb5r 活性の高レベルによる代謝経路の改善を示しました。これらの結果は、シトクロム b5 還元酵素が生体の脂質代謝と健康に関する新たな研究開発の新たなターゲットであることを示しています。[9]
参考文献
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