ヘモグロビンM病

ヘモグロビンM病
チアノーゼ患者の指先が青みがかっている
症状	チアノーゼと暗褐色の血液
原因	ヘモグロビンM変異体
診断方法	ヘモグロビン電気泳動、UV分光法、DNA配列解析など。
処理	治療は必要ありません

ヘモグロビンM病は、血液中のヘモグロビンM（HbM）の存在とメトヘモグロビン（metHb）レベルの上昇を特徴とする、まれなタイプの異常ヘモグロビン症です。 ^{[1] HbMは、}グロビンをコードする遺伝子で発生する点突然変異によりヘモグロビン（Hb）が変化した形態であり、主に近位（F8）または遠位（E7）ヒスチジン残基のチロシン置換を伴います。^{[2] HbM変異体は常染色体}優性疾患として遺伝し、酸素親和性が変化しています。^{[3]ヘモグロビンM病の病態生理学には、}ヘムポケットの構造変化によって促進されるヘム鉄の自動酸化が関与しています。 ^[4]

ボストン、大阪、サスカトゥーンなど、少なくとも 13 種類の HbM 変異体が存在し、発見された地理的な場所に応じて命名されています。異なる HbM 変異体は、異なる兆候や症状を示す可能性があります。主な兆候には、チアノーゼと暗褐色の血液があります。患者は無症状の場合もあれば、めまい、頭痛、軽度の呼吸困難などを経験する場合もあります。 ^{[2] [5]}診断は通常、チアノーゼに基づいて疑われます。生化学検査、ヘモグロビン電気泳動、紫外可視波長光分光法、およびDNA ベースのグロビン遺伝子分析が診断に使用できます。^{[2] [5] [6] [7] [8] [9] [10]}ヘモグロビン M 病は生命を脅かすものではないことが多く、有効な治療法は知られていません。^{[3] [5] [10] [11] [12] [13]}

ヘモグロビンM病はメトヘモグロビン血症の先天性サブタイプである。^[2]メトヘモグロビン血症の他の先天性サブタイプでは、シトクロムb5還元酵素（CYB5R）欠損が主な原因であり、メトヘモグロビンから正常ヘモグロビンへの変換が不完全となる。CYB5R欠損は常染色体劣性疾患である。^[14]

チアノーゼはヘモグロビンM病の最も一般的な徴候であり、あらゆる種類のヘモグロビンM病で観察される。これは主に患者の唇と指先に現れる。^[15]ヘモグロビンM病のチアノーゼは、メトヘモグロビンとスルフヘモグロビン（sulfHb）のレベルの上昇によって起こる。^{[16]暗褐色の血液はヘモグロビンM病のもう一つの主な徴候である。異なるHbM変異体によって引き起こされるヘモグロビンM病は、その徴候と症状にわずかな違いがある場合があり、}溶血性貧血、HbA1cの低下、異常な共酸素測定などの徴候が含まれる。^{[13] [17] [18]}チアノーゼの発症は、α鎖、β鎖、γ鎖変異体によって異なります。α鎖またはγ鎖変異体を持つ乳児は出生時からチアノーゼを呈しますが、γ鎖変異体によって引き起こされる一過性の新生児チアノーゼは、胎児Hbが消失するとすぐに解消します。ベータグロビン変異体を持つ乳児は、胎児から成人へのHbスイッチが完了し、生後約6ヶ月でチアノーゼを発症します。^[19]

ヘモグロビンM病は通常無症状です。しかし、メトヘモグロビン値が10%から30%の範囲では、混乱、頭痛、頻脈、軽度の呼吸困難などの症状が現れることがあります。その他の中等度の徴候や症状（メトヘモグロビン値が30%を超える）としては、めまい、失神、胸痛、動悸、疲労などがあります。より重篤な徴候（メトヘモグロビン値が50%を超える）としては、頻呼吸、代謝性アシドーシス、不整脈、発作、せん妄、昏睡、死亡（メトヘモグロビン値が70%を超える）などがあります。^[5]

HbM は、常染色体優性遺伝する稀なメトヘモグロビン グループであり、アルファ ( HBA1、HBA2 )、ベータ ( HBB )、またはガンマ ( HBG1、HBG2 ) グロビン鎖をコードする遺伝子のミスセンス変異によって生じます。ほとんどの HbM バリアントでは、近位 (F8) または遠位 (E7) ヒスチジン残基がチロシンに置き換えられています。^{[2] [3]}近位ヒスチジン (F8) は、アルファ鎖では位置 87、ベータ鎖では位置 92 として指定されています。遠位ヒスチジン (E7) は、アルファ鎖では位置 58、ベータ鎖では位置 63 として指定されています。^[5]

少なくとも13のHbM変異体がα鎖、β鎖、γ鎖に関与することが報告されている。6つの変異体、すなわちHbMボストン、HbM岩手、HbMサスカトゥーン、HbMハイドパーク、HbFM大阪およびHbFMフォートリプリーは、それぞれα-58、α-87、β-63、β-92、γ-63およびγ-92の位置で、近位（F8）または遠位（E7）ヒスチジンがチロシンに置換されている。HbMミルウォーキー-1は、β -67の位置でバリン（E11）がグルタミン酸残基に置換されている。^[10]

通常の状況下では、第二鉄状態のヘム鉄（Fe2+）は近位ヒスチジン（F8）のイミダゾール窒素と共有結合しており、酸素分子に結合することができる。^[5]

チロシン置換はヘムポケットの構造変化をもたらし、スーパーオキシドイオンの放出を通じてヘム鉄の第二鉄状態から第二鉄状態（Fe3+）への自発的な酸化を促進する。チロシンは第二鉄と鉄フェノラート錯体を形成し、二価の第二鉄への還元を防ぐことができる。^{[5] [20]}チロシンとFe3+間の安定した共有結合は、第二鉄と酸素の相互作用を妨げる。第二鉄ヘム鉄が酸素を結合できないと、残りの正常サブユニットの第二鉄ヘム鉄の酸素親和性が変化し、体組織への酸素供給が妨げられる。^{[8] [21] [22]}

鉄(III)の安定化は、変異体側鎖と鉄(III)との間の様々な異常な配位機構を通じて行われる。 ^[22]

脱酸素化T（緊張）状態（低親和性Hb四次構造）^[23]は、サブユニット間の制約によりα鎖変異体で安定化される。α鎖変異体の鉄は、メトヘモグロビン還元酵素による酵素還元や化学還元に対して並外れた耐性を示す。HbMボストン（α-58 [E7] His→Tyr）では、新しいTyr（E7）配位がヘム平面を変化させ、近位のHis（F8）とヘム鉄の正常な相互作用を阻害する。HbMイワテ（α-87 [F8] His→Tyr）では、チロシン配位がヘムの位置を歪ませる。これにより、変化したαサブユニット内のヘムグループとヘリックスFの分離が進み、鉄が安定化する。^{[22] [24]}

酸素化R（緩和）状態（高親和性Hb四次構造）^[23]は、サブユニット間の制約が緩和されているため、βグロビン変異体で安定化されています。HbMサスカトゥーン（β-63 [E7] His→Tyr）では、より大きなTyr（E7）の置換によりヘムの鉄（III）と近接し、6配位鉄部位が形成され、そこでTyr（E7）の一時的なプロトン化によりメトヘモグロビン還元酵素による酵素還元が促進されます。^{[13] [22] [24]} HbMハイドパーク（β-92 [F8] His→Tyr）では、ヘムの損失と近くの残基の再構築による不安定性がその病態生理に寄与しています。^{[22] [24] [25]}

変異型ヘモグロビン四量体内の非変異型サブユニットの生理学的特性は異なる。β鎖変異体（HbMサスカトゥーンおよびHbMハイドパーク）の正常なαサブユニットは、顕著な協同性とボーア効果を示し、酸素親和性の増加を示す。α鎖変異体（HbMボストンおよびHbM岩手）の正常なβサブユニットは、協同性とボーア効果の低下を示し、酸素親和性の低下を示す。したがって、β鎖変異体ではα鎖変異体よりも循環酸化ヘモグロビンが少ないことが観察される。^{[22] [24] [25]}

HbMミルウォーキー-1（β-67 [E11] Val→Glu）の場合、アニオン性グルタミン酸がヘム鉄に近接しているため、第二鉄の自動酸化と、その6番目の配位位置への直接配位による第三鉄の安定化が促進される。これにより酸素親和性が低下する。^{[22] [26]}

ヘモグロビンM病によるチアノーゼは、心臓や肺の欠陥と間違われることが多い。心臓カテーテル法や人工呼吸器などの不必要な侵襲的処置を防ぐためには、正しい診断が重要である。^{[5] [22]}

静脈血サンプルを純酸素にさらすことで、メトヘモグロビンによるチアノーゼと、低酸素親和性ヘモグロビンによる心肺チアノーゼやその他のチアノーゼを区別することができます。メトヘモグロビン血症を伴うチアノーゼの患者は茶色がかった血液を示しますが、他の場合には紫色のデオキシヘモグロビンが鮮やかな赤色のオキシヘモグロビンになります。 ^[10]シアン化カリウム（KCN）を添加すると、ヘモグロビンM病をメトヘモグロビン血症や硫化ヘモグロビン血症の他のサブタイプとさらに区別することができます。硫化ヘモグロビン血症の場合、硫化ヘモグロビンはシアン化物に対して不活性であり、色の変化は見られません。野生型のグロビン鎖を持つメトヘモグロビンを含む溶血物はすぐに赤色に変わります。変異したグロビン鎖を持つメトヘモグロビンを含む溶血物の色の変化は遅く、HbMバリアントによって変換速度が異なる可能性があります。^[22]

異常な Hb 変異体を同定することで定性分析を行います。電気泳動の前に KCN を添加すると、すべての Hb タイプがメト Hb に変換され、鉄の状態の違いによる結果の誤解釈を防ぎます。正常および異常な Hb 変異体は電流によって分離され、観察された移動の違いはアミノ酸の置換を示します。^[22]明確な分離のためには、ヘモグロビン電気泳動を pH 7.1 の寒天ゲルで実行する必要があります。アルカリ条件下では、HbM は HbA よりもわずかに遅く移動します。^[3]高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によるさらなる確認試験により、Hb 画分の定量化が可能です。^{[6] [7] [8]}

様々な波長での溶血物のスペクトル吸収は診断に利用できます。^[3]正常血液と比較して、HbM変異体のユニークな吸収範囲が見られます。HbMは、510 nmと630 nmで目に見えるピークで示される特定の光吸収パターンを示します。これがチョコレート色の血液の形成を説明しています。^{[6]メトヘモグロビン検出では、パルスオキシメトリーよりも複数の波長} を使用するCOオキシメトリーが好まれます。パルスオキシメトリーは、660 nmと940 nmの2つの異なる波長のみを使用するため、誤解を招く可能性があります。^{[12] [13]}

自動蛍光DNA配列分析は、特定のグロビン遺伝子変異の同定に迅速かつ信頼性の高い結果を提供するため、ヘモグロビン症の日常的な診断に応用されています。^[9]これは、さらなる確認テストとして使用されます。^{[8] [22]}

ヘモグロビンM病は生命を脅かすことはほとんどなく、治療の必要はありません。メトヘモグロビン血症の治療に使用されるメチレンブルー（MB）やアスコルビン酸など、有効な治療法は存在しません。 ^[12] MBは酸化剤であり、ヘモグロビンM病の治療には使用されません。酸化剤へのさらなる曝露により、症状のあるメトヘモグロビン血症を発症する傾向があります。^[13]