HFE H63D遺伝子変異

HFE H63DはHFE遺伝子（c.187C>G、rs1799945）の一塩基多型であり、HFEタンパク質のアミノ酸位置63（p.His63Asp）のアスパラギン酸がヒスチジンに置換される。HFEは鉄の吸収の調節に関与している。^{[1] [2] [3]}

ホモ接合性H63D変異は、時折ヘモクロマトーシスの原因となることがあります。また、低トランスフェリン血症、^{[4] [5]} 肝機能障害、^{[6] [7]}骨や関節の問題、糖尿病、心臓病、ホルモンの不均衡、晩発性皮膚ポルフィリン症（PCT）、不妊症、脳卒中、^[8]神経変性および脳損傷、^[9]一部の癌、静脈および末梢動脈疾患などの他の病状の発生とも関連しています。^{[10] [11]}

H63D変異に伴う主なリスクは脳損傷であり、鉄の蓄積により影響を受けた細胞内で酸化が起こり、最終的には細胞死と脳組織の瘢痕化につながる可能性がある。^{[12] [13]}もう一つの潜在的な結果は、アルツハイマー病、^[14]レビー小体型認知症、パーキンソン病などの病状に関与するタウタンパク質とα-シヌクレインの異常なレベルである。^{[15] [16] [17 ] [18]} H63D変異のホモ接合性患者は、正常またはヘテロ接合性遺伝子の個人と比較して、認知障害の早期兆候と認知症の早期発症のリスクが高いことが示される。^{[要出典] 2020年の研究では、H63D変異体が}漢民族集団における偶発的な筋萎縮性側索硬化症の危険因子である可能性があると予測された。^[19]ホモ接合H63D変異を持つ人の中には、心臓病、心筋症、特にカルシウムチャネルの障害の兆候を示す人もいます。 ^{[20] [21]}ホモ接合H63D変異は鉄代謝障害であるヘモクロマトーシスの指標であり、脂肪肝を発症するリスクを高める可能性があります。^[22]肝硬変患者では、この変異により肝臓がんの発生率が上昇する可能性があります。^{[6] [23] [24]}

H63D症候群は、HFE遺伝子のホモ接合変異に基づく非常にまれな臨床 表現型です。この変異はさまざまな健康問題に関連していますが、H63D症候群は、現在までにホモ接合HFE-H63D変異の唯一の既知の特定の表現です。ホモ接合HFE-H63D変異は、そのキャリアのわずか6.7％に古典的で治療可能なヘモクロマトーシスの原因です。^[25] H63D症候群は独立した別個の実体であり、H63D変異のホモ接合キャリアの発生率は約10％です。 ^[26]

通常、臨床検査では、トランスフェリンの相対的欠乏に基づく過剰で静的なトランスフェリン飽和度が示されます。トランスフェリン値は、食前および食後に静的に低くなっています。したがって、体は栄養鉄補給に反応してトランスフェリンを追加しません。これにより、トランスフェリン非結合型の遊離鉄(NTBI、不安定鉄プール) がさまざまな実質組織に入り込み、そこで酸化カスケードによって退行性変化を引き起こす可能性があります。鉄過剰は、主に黒質と基底核の神経細胞に影響を及ぼします。ここでは、ゆっくりと進行する変性が起こります。さらに、多くの H63D 症候群患者は、自然免疫系の非特異的活性化を経験し、それがさらに、さまざまなタイプと重症度の自発的に発生する受動的な自己免疫反応につながる可能性があります。

• さまざまな運動機能障害があり、経過後期にはパーキンソン病の症状が現れる可能性もあります。
• パーキンソン病に似た姿勢の不安定性。
• ナルコレプシーは、多くの場合、脱力発作を伴います。これは、変性および不可逆的な脳損傷の兆候がすでに発生している場合です。
• 認知機能障害: 多くの場合、非常に重度で、通常は主に強迫的な性質を持ち、基底核の機能障害と互換性があります。特に病気の初期段階では、 「精神的苦痛」と誤診されることが多く、思考障害が前面に出ている場合は、適切なタイミングでの診断が遅れることがよくあります。
• チック障害：変動の激しい経過を伴って発生する、さまざまなトゥレット症候群に似たチック。
• 運動過剰症、時には自傷行為を伴う。
• レム睡眠の妨害により自傷の危険がある。
• 軽度認知障害から重度の認知症まで、認知症の重症度はさまざまですが、最もよくみられるのはレビー小体型認知症です。臨床的に意味のある変化は、研究によって異なりますが、H63D 患者の 30% ～ 60% に発生します。特に軽度認知障害の場合、測定手順とカットオフ値が標準化されていないためにばらつきが生じます。
• 認知障害: この側面は、特に以前は認知能力が優れていた患者の場合、時間の経過とともに（数か月から数年）パフォーマンスの予備力によって隠されることがよくありますが、高度な感覚と複雑な内容の入力下では、日常生活や職業上の機能に重大な障害を引き起こす可能性があります。
• 診断的に比較的明確に区別できる領域での選択的パフォーマンスが維持されているにもかかわらず、知能指数が低下する。
• 長期記憶は保持されたまま実行機能が障害されます。チック症状の減少を伴うナルコレプシーの発生または悪化は、主に黒質領域の脳組織の進行性損傷を示しています。
• 心臓の損傷と機能障害、特に伝導障害と不整脈、時には心不全に進行する
• 肝臓障害（進行の早い段階でも、原因不明の脂肪肝となることが多い）。
• 適応免疫系の防御力が低下する期間を含む、非常に変動の大きい自己免疫反応を伴う、免疫系の生来の部分の過剰なエピソード。
• 皮膚を含むさまざまな臓器系の線維化。
• 消化器系の運動障害。通常は便秘ですが、まれに腹部膨満が起こります。
• 男性患者では精巣萎縮、勃起不全、陰茎組織の変性（陰茎の縮小）がみられ、超音波検査では石灰化などの非特異的な変性徴候がみられることもあります。
• 様々な性質の皮膚症状（伝染性膿痂疹、掻痒、過敏症、化膿性汗腺炎などを含む）。
• まれに、腎臓障害、NTBI 誘発酸化プロセスによる眼疾患、難聴など。
• むしろ、経過のかなり後期に、黒質の構造がすでに変化し、切迫性尿失禁があらゆる症状として現れます。
• 心臓の構造的損傷の可能性がある慢性好酸球増多症。^[27]
• 副腎皮質領域での浸潤過程によって引き起こされる機能的または構造的な臓器損傷を伴う酸化関連炎症過程による副腎およびその他の内分泌器官の機能障害。（原発性副腎機能不全）。^{[28] [29]}その後、副腎髄質でのアドレナリン合成およびHPA軸の臨床的に関連する機能障害が発生し、アドレナリンが不規則に過剰になります。 ^{[30]症状が多様であるため、特に}鉄代謝の関連するすべてのパラメータが臨床検査で得られない場合、この症候群は通常比較的遅れて診断されます。

典型的な所見の組み合わせは、患者が食後に反応せず、トランスフェリンレベルが低すぎて変化しないこと（低トランスフェリン血症）を示し、トランスフェリン飽和度は高く（通常 55% 以上）、フェリチン値は低いことを示しています。生理学的に誘発される変動のため、複数の検査が必須です。軽度の持続性好酸球増多と好塩基球増多が同時に見られる場合もあります。

経頭蓋超音波検査では、黒質はパーキンソン病の高エコー性病変と同様に現れますが、症状は必ずしも同一であるとは限りません。まれな例外を除き、MRI では異常は見られません。シンチグラフィー(DAT スキャン) も異常となる場合があります。放射線被曝と超音波検査の分野の進歩により、DAT スキャンは現在、この疾患の臨床試験でのみ使用されることがほとんどです。

脳やその他の組織に遊離鉄が沈着しています。NTBI 鉄は組織学では染色できません (例: ベルリン ブルー染色)。これがエラーの一般的な原因、または偽陰性の理由です。

H63D症候群の原因となる治療法は現在（2023年）ありません。タンパク質に結合していない遊離鉄は、瀉血や関連処置では体内から除去できません。代わりに、患者は通常すでに低いフェリチン値がさらに低下するだけです。その結果、透析や鉄キレート剤も効果がなく、臨床像を改善するよりも致命的な 副作用を引き起こす可能性が高いです。 ^[31]さまざまな薬剤を使用して、いくつかの症状を緩和することができますが、適応外使用もあります。さらに、矯正器具、ヘルメット、歩行器、車椅子などの医療補助器具も役立ちます。^[32]

2020年の研究では、ホモ接合型H63D変異体（ヘテロ接合型も同様）は、ロシアと日本の集団において、民族的に一致する対照群と比較して、エリート持久力アスリートにおいて有意に高く、男性アスリートのV̇O _2maxの高さと関連していることが明らかになりました。^[33]

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