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ゲノミクス におけるゲノムワイド関連研究( GWA 研究、またはGWAS ) は、さまざまな個人のゲノムワイドな遺伝子変異セットを観察し、いずれかの変異が形質と関連しているかどうかを確認する研究です。GWA 研究は通常、一塩基多型(SNP) と主要なヒト疾患などの形質との関連に焦点を当てていますが、他の遺伝子変異や他の生物にも同様に適用できます。
GWA 研究をヒトのデータに適用する場合、特定の形質または疾患についてさまざまな表現型を持つ参加者の DNAを比較します。これらの参加者は、疾患を持つ人々 (症例) とその疾患を持たない類似の人々 (対照) である場合もあれば、特定の形質 (血圧など) について異なる表現型を持つ人々である場合もあります。このアプローチは表現型優先として知られており、遺伝子型優先とは対照的に、参加者はまず臨床症状によって分類されます。各人が DNA サンプルを提供し、そこからSNP アレイを使用して何百万もの遺伝子変異が読み取られます。疾患を持つ人々で 1 つのタイプの変異 (1 つの対立遺伝子) がより頻繁に発生するという有意な統計的証拠がある場合、その変異は疾患に関連していると言われます。関連する SNP は、疾患のリスクに影響を与える可能性のあるヒトゲノムの領域を示すものと見なされます。
GWA 研究では、少数の事前に指定された遺伝子領域を具体的に検査する方法とは対照的に、ゲノム全体を調査します。したがって、GWAS は、遺伝子特異的な候補主導の研究とは対照的に、非候補主導のアプローチです。GWA 研究では、疾患に関連する DNA の SNP やその他の変異体を特定しますが、それだけではどの遺伝子が原因であるかを特定することはできません。[1] [2] [3]
2002年に発表された最初の成功したGWASは、心筋梗塞を研究したものです。[4]この研究デザインはその後、加齢黄斑変性症の患者を調査した画期的なGWA 2005研究で実施され、健康な対照群と比較してアレル頻度が著しく変化した2つのSNPが見つかりました。 [5] 2017年の時点で[アップデート]、3,000を超えるヒトGWA研究で1,800を超える疾患と形質が調べられ、何千ものSNPの関連性が見つかっています。[6]まれな遺伝性疾患の場合を除き、これらの関連性は非常に弱いですが、個々の関連性はリスクの多くを説明できないかもしれませんが、重要な遺伝子と経路に関する洞察を提供し、全体として考えると重要になる可能性があります。
背景
2 つのヒトゲノムは、何百万通りもの点で異なります。ゲノムの個々のヌクレオチドには小さな変異 ( SNP ) があり、さらに、欠失、挿入、コピー数多型などの大きな変異も多数あります。これらのいずれも、個人の形質、つまり表現型に変化を引き起こす可能性があり、病気のリスクから身長などの身体的特性まで、さまざまなものがあります。[8] 2000 年頃、GWA 研究が導入される前は、家族における遺伝的連鎖の遺伝研究が主な調査方法でした。このアプローチは、単一遺伝子疾患に対して非常に有用であることが証明されていました。[9] [8] [10]しかし、一般的で複雑な疾患については、遺伝的連鎖研究の結果を再現することが困難であることが判明しました。[8] [10]連鎖研究の代替として提案されたのが、遺伝的関連研究です。この研究では、遺伝子変異の対立遺伝子が、興味のある表現型 (研究対象の疾患など) を持つ個人で予想よりも多く見られるかどうかを調査します。統計的検出力に関する初期の計算では、このアプローチは連鎖研究よりも弱い遺伝的影響を検出するのに優れている可能性があることが示されました。[11]
概念的枠組みに加えて、いくつかの追加要因がGWA研究を可能にしました。1つはバイオバンクの出現です。バイオバンクはヒトの遺伝物質の貯蔵庫であり、研究のために十分な数の生物学的標本を収集するコストと困難さを大幅に削減しました。[12]もう1つは国際ハップマッププロジェクトです。これは2003年からGWA研究で調査された一般的なSNPの大部分を特定しました。[13]ハップマッププロジェクトによって特定されたハプロブロック構造により、ほとんどの変異を説明するSNPのサブセットに焦点を当てることも可能になりました。また、ジェノタイピングアレイを使用してこれらすべてのSNPのジェノタイピングを行う方法の開発は重要な前提条件でした。[14]
方法
GWA 研究の最も一般的なアプローチは症例対照研究の設定であり、2 つの大きな個人グループ、つまり 1 つの健康な対照グループと、疾患に罹患している 1 つの症例グループを比較します。各グループのすべての個人は、通常、一般的な既知の SNP で遺伝子型が決定されます。SNP の正確な数は遺伝子型決定技術によって異なりますが、通常は 100 万以上です。[7]これらの各 SNP について、症例グループと対照グループの間で対立遺伝子頻度が大幅に変化しているかどうかが調査されます。 [16]このような設定では、効果サイズを報告するための基本単位はオッズ比です。オッズ比は 2 つのオッズの比であり、GWA 研究の文脈では、特定の対立遺伝子を持つ個人の症例のオッズと、同じ対立遺伝子を持たない個人の症例のオッズです。
例: 2 つの対立遺伝子 T と C があるとします。対立遺伝子 T を持つ症例群の個体数は「A」で表され、対立遺伝子 T を持つ対照群の個体数は「B」で表されます。同様に、対立遺伝子 C を持つ症例群の個体数は「X」で表され、対立遺伝子 C を持つ対照群の個体数は「Y」で表されます。この場合、対立遺伝子 T のオッズ比は A:B (標準的なオッズ用語では「A 対 B」を意味します) を X:Y で割ったもので、数学的表記では単に (A/B)/(X/Y) となります。
症例群のアレル頻度が対照群よりはるかに高い場合、オッズ比は1より高くなり、アレル頻度が低い場合はその逆になります。さらに、オッズ比の有意性のP値は、通常、単純なカイ2乗検定を使用して計算されます。1と有意に異なるオッズ比を見つけることがGWA研究の目的です。これは、SNPが疾患に関連していることを示すためです。[16]非常に多くの変異がテストされるため、p値が1より低くなることを要求するのが標準的な方法です。5 × 10 −8 の場合、変異が有意であるとみなされます。
症例対照アプローチのバリエーション。症例対照GWA研究の一般的な代替方法は、身長やバイオマーカー濃度、さらには遺伝子発現などの定量的表現型データの分析です。同様に、優性または劣性浸透パターン用に設計された代替統計を使用できます。[16]計算は通常、 SNPTESTやPLINKなどのバイオインフォマティクスソフトウェアを使用して行われ、これらのソフトウェアにはこれらの代替統計の多くもサポートされています。 [15] [17] GWASは個々のSNPの影響に焦点を当てています。ただし、2つ以上のSNP間の複雑な相互作用（エピスタシス）が複雑な疾患に寄与する可能性もあります。相互作用の数は潜在的に指数関数的であるため、GWASデータで統計的に有意な相互作用を検出することは、計算的にも統計的にも困難です。このタスクは、データマイニングからヒントを得たアルゴリズムを使用する既存の出版物で取り組まれてきました。[18]さらに、研究者は、より有益な結果を抽出するために、GWAデータをタンパク質間相互作用ネットワークなどの他の生物学的データと統合しようとしています。[19] [20]これまでSNPの組み合わせが膨大であることから課題と認識されてきたが、最近の研究では、植物/シロイヌナズナにおける遺伝子レベルの解像度で完全なエピスタシスマップを明らかにすることに成功した[21]。
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GWA 研究の大半で重要なステップは、研究で使用された遺伝子型チップ上にない SNP での遺伝子型の代入です。 [23]このプロセスにより、関連性をテストできる SNP の数が大幅に増加し、研究の検出力が高まり、異なるコホート間での GWAS のメタ分析が容易になります。遺伝子型の代入は、通常、全ゲノム配列解析を使用して密に遺伝子型が決定されたハプロタイプの参照パネルのセットに遺伝子型データを代入する統計的手法によって実行されます。これらの手法では、短い配列区間にわたって個人間でハプロタイプが共有されることを利用して、対立遺伝子を代入します。遺伝子型の代入用の既存のソフトウェア パッケージには、IMPUTE2、[24] Minimac、Beagle [25]、MaCH などがあります。[26]
関連性の計算に加えて、結果を潜在的に混乱させる可能性のある変数を考慮するのが一般的です。性別、年齢、祖先は、一般的な交絡変数の例です。さらに、多くの遺伝的変異は、突然変異が最初に発生した地理的および歴史的な集団と関連していることも知られています。 [27]この関連性のため、研究では、人口層別化と呼ばれるものを制御することにより、参加者の地理的および民族的背景を考慮に入れる必要があります。そうしないと、研究は偽陽性の結果を生み出す可能性があります。[28]
すべてのSNPのオッズ比とP値が計算された後、一般的なアプローチはマンハッタンプロットを作成することです。GWA研究の文脈では、このプロットはゲノム位置の関数としてP値の負の対数を示します。したがって、最も重要な関連性を持つSNPは、ハプロブロック構造のため、通常は点のスタックとしてプロット上で際立っています。重要なことは、有意性のP値の閾値は、多重検定の問題に対して補正されることです。正確な閾値は研究によって異なりますが、[29]従来のゲノム全体の有意性閾値は数十万から数百万の検査済みSNPの中で、5 × 10−8が有意であるとは考えにくい。 [7] [16] [30] GWA研究では、通常、最初の分析を探索コホートで実施し、続いて独立した検証コホートで最も重要なSNPの検証を行う。[31]
結果
GWA研究から特定されたSNPの包括的なカタログを作成する試みがなされてきました。[33] 2009年現在、疾患に関連するSNPの数は数千に上ります。[34]
2005年に実施された最初のGWA研究では、加齢黄斑変性症（ARMD）患者96名と健康な対照群50名を比較しました。[35]この研究では、 2つのグループ間でアレル頻度が著しく変化した2つのSNPが特定されました。これらのSNPは補体因子Hをコードする遺伝子に位置しており、ARMDの研究においては予想外の発見でした。これらの最初のGWA研究の発見は、その後、ARMDにおける補体系の治療的操作に向けたさらなる機能研究を促しました。[36]
GWA研究の歴史におけるもう一つの画期的な出版物は、ウェルカムトラストケースコントロールコンソーシアム（WTCCC）研究であり、2007年の発表当時、これまでで最大のGWA研究であった。WTCCCには、7つの一般的な疾患の14,000の症例（冠状動脈性心疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、クローン病、双極性障害、高血圧のそれぞれについて約2,000人）と3,000人の共通対照が含まれていた。[15]この研究は、これらの疾患に関連する多くの遺伝子を明らかにすることに成功した。[15] [37]
これらの最初の画期的なGWA研究以来、2つの一般的な傾向がありました。[38] 1つは、サンプルサイズがますます大きくなる傾向です。2018年には、いくつかのゲノムワイド関連研究が合計サンプルサイズが100万人を超える参加者に達しており、その中には教育達成に関するゲノムワイド研究の110万人が含まれます[39] 。それに続いて、2022年には300万人を対象とした別の研究[40]と、 130万人を対象とした不眠症の研究が予定されています。 [41]その理由は、効果サイズが小さく、対立遺伝子頻度が低いリスクSNPを確実に検出するための動きです。もう1つの傾向は、血中脂質、プロインスリン、または同様のバイオマーカーなど、より狭く定義された表現型の使用です。 [42] [43]これらは中間表現型と呼ばれ、その分析はバイオマーカーの機能研究に価値がある可能性があります。[44]
GWASのバリエーションでは、疾患患者の近親者を参加者として用いる。このタイプの研究は代理ゲノムワイド関連研究（GWAX）と名付けられている。[45]
GWA 研究に関する議論の中心は、GWA 研究で発見された SNP 変異のほとんどが、疾患リスクのわずかな増加と関連しており、予測値も小さいということである。オッズ比の中央値はリスク SNP あたり 1.33 であり、オッズ比が 3.0 を超えるものはわずかである。[1] [46]これらの大きさは、遺伝的変異の多くを説明しないため小さいと考えられる。この遺伝的変異は、一卵性双生児に基づく遺伝率研究から推定される。[47]たとえば、うつ病の変異の 40% は遺伝的差異によって説明できることが知られているが、GWA 研究ではこの変異のごく一部しか説明できない。[47]
臨床応用と例
今後のGWA研究を成功させるための課題は、遺伝子研究を医薬品開発プロセスにうまく統合し、健康維持における遺伝子変異の役割に焦点を当てて、新薬や診断法を設計するための青写真など、医薬品や診断法の開発を加速させる方法で研究結果を適用することです。[48]いくつかの研究では、予後精度を直接改善する手段としてリスクSNPマーカーの使用が検討されています。予後精度が向上することを発見した研究もあれば、[49]この使用によるメリットはわずかであると報告している研究もあります。[50]一般に、この直接的なアプローチの問題は、観察される効果の大きさが小さいことです。効果が小さいと、最終的には症例と対照の分離が不十分になり、予後精度がわずかにしか改善されません。したがって、GWA研究の別の応用として、病態生理学を解明できる可能性があります。[51]
C型肝炎の治療
そのような成功の 1 つは、抗C 型肝炎ウイルス治療への反応に関連する遺伝子変異の特定に関連しています。ペグインターフェロンアルファ 2aまたはペグインターフェロンアルファ 2bとリバビリンの併用で治療された遺伝子型 1 型 C 型肝炎の場合、GWA 研究[52]では、インターフェロンラムダ 3 をコードするヒトIL28B遺伝子付近の SNP が治療への反応の有意な違いと関連していることが示されています。その後の報告では、同じ遺伝子変異が遺伝子型 1 型 C 型肝炎ウイルスの自然消失にも関連していることが実証されました。[53]これらの主要な発見により、個別化医療の開発が促進され、医師は患者の遺伝子型に基づいて医療上の決定をカスタマイズできるようになりました。[54]
eQTL、LDL、心血管疾患
病態生理学の解明という目標は、リスクSNPと近傍遺伝子の遺伝子発現との関連性、いわゆる発現量的形質遺伝子座（eQTL）研究への関心の高まりにもつながっている。[55]その理由は、GWAS研究ではリスクSNPは特定できるがリスク遺伝子は特定できないため、遺伝子の特定は実用的な薬剤ターゲットに一歩近づくことになる。その結果、2011年までの主要なGWA研究には、通常、広範なeQTL分析が含まれるようになった。[56] [57] [58] GWAで特定されたリスクSNPで観察された最も強いeQTL効果の1つは、SORT1遺伝子座である。[42]低分子干渉RNAと遺伝子ノックアウトマウスを使用したこの遺伝子座の機能的追跡研究は、心血管疾患に重要な臨床的意味を持つ低密度リポタンパク質の代謝に光を当てた。[42] [59] [60]
心房細動
例えば、2018年に行われたメタアナリシスでは、心房細動に関連する70の新しい遺伝子座が発見されました。心臓伝導調節、イオンチャネル調節、心臓の発達に関与するTBX3、TBX5、NKX2-5、PITX2などの転写因子コーディング遺伝子に関連するさまざまな変異が特定されています。また、頻脈に関与する新しい遺伝子（CASQ2 ）や心筋細胞コミュニケーションの変化に関連する遺伝子（PKP2 ）も特定されました。[61]
統合失調症
高精度タンパク質相互作用予測（HiPPIP）計算モデルを使用した研究では、統合失調症に関連する遺伝子に関連する504個の新しいタンパク質間相互作用（PPI）が発見されました。 [ 62 ] [ 63] [64]統合失調症の遺伝的根拠を裏付ける証拠は議論の余地はありませんが、ある研究では、GWASから発見された25個の候補統合失調症遺伝子は統合失調症とほとんど関連がなく、GWASだけでは候補遺伝子を特定するには不十分である可能性があることが示されました。[65]
保全アプリケーション
個体群レベルのGWA研究は、地球の気候が温暖化するにつれて変化する環境条件に適応する種の能力を評価するために、適応遺伝子を特定するために使用できる可能性があります。[66]これは種の絶滅リスクを判断するのに役立つ可能性があり、したがって保全計画の重要なツールになる可能性があります。適応遺伝子を特定するためにGWA研究を利用すると、中立的および適応的な遺伝的多様性の関係を解明するのに役立ちます。
農業用途
植物の成長段階と収穫量構成要素
GWA研究は植物育種において重要なツールとして機能します。大規模な遺伝子型および表現型データを備えたGWASは、穂当たりの穀物数、各穀物の重量、植物構造など、重要な収量構成要素である形質の複雑な遺伝モードを分析するのに強力です。春小麦のGWASに関する研究では、穀物生産と穂ばらみデータ、バイオマス、穂当たりの穀物数との間に強い相関関係があることが明らかになりました。[67] GWA研究は、イネの複雑な形質の遺伝的構造の研究でも成功しています。[68]
植物病原体
植物病原体の出現は、植物の健康と生物多様性に深刻な脅威をもたらしています。このことを考慮すると、特定の病原体に対する自然な抵抗力を持つ野生型を特定することが極めて重要になります。さらに、どの対立遺伝子が抵抗力と関連しているかを予測する必要があります。GWA研究は、特定の変異体と植物病原体に対する抵抗力の関係を検出するための強力なツールであり、新しい病原体抵抗性栽培品種の開発に役立ちます。[69]
チキン
鶏における最初のGWA研究は、2007年にアバシュトとラモント[70]によって行われました。このGWAは、以前に発見されたF2集団の肥満形質を研究するために使用されました。有意に関連するSNPは10本の染色体（1、2、3、4、7、8、10、12、15、27）上に見つかりました。
制限事項
GWA 研究には、適切な品質管理と研究設定によって対処できる問題や限界がいくつかあります。明確に定義された症例群と対照群の欠如、不十分なサンプルサイズ、人口層別化の制御は、一般的な問題です。[2]多重検定の統計的問題については、「GWA アプローチは、膨大な数の統計検定が実行されるため、前例のない偽陽性の結果の可能性が生じるため、問題となる可能性がある」と指摘されています。 [2]これが、すべての最新の GWAS で非常に低い p 値しきい値が使用されている理由です。このような簡単に修正できる問題に加えて、より微妙ではあるが重要な問題がいくつか表面化しています。 その一例が、長寿に関連する SNP を特定するために非常に長生きの個人を調査した注目度の高い GWA 研究です。[71]この出版物は、症例群と対照群の遺伝子型アレイの種類が一致せず、いくつかの SNP が長寿に関連するものとして誤って強調表示されたために精査されました。[72]この研究はその後撤回されたが、[73]修正された原稿が後に出版された。[74]現在、多くのGWASはジェノタイピングアレイを制御している。ジェノタイピングアレイの種類に関してグループ間に大きな違いがある場合、他の交絡因子と同様に、GWA研究は偽陽性の結果をもたらす可能性がある。もう1つの結果は、そのような研究では、アレイに含まれていない、または帰属できない非常にまれな突然変異の寄与を検出できないことである。[75]
さらに、GWA 研究では、解析が行われた集団のリスク変異の候補を特定しますが、ほとんどの GWA 研究は歴史的にヨーロッパのデータベースに由来しているため、特定されたリスク変異を他の非ヨーロッパ集団に適用することはできません。[76]たとえば、アルツハイマー病などの疾患に関する GWA 研究は主に白人集団で行われており、アフリカ系アメリカ人や東アジア人などの他の民族集団については十分な知見が得られていません。提案されている代替戦略には連鎖解析があります。[77] [78]最近では、完全なゲノム配列決定の価格が急速に低下したことで、ジェノタイピングアレイベースの GWA 研究に代わる現実的な選択肢も提供されています。ハイスループット配列決定は、非配列決定 GWA の欠点の一部を回避できる可能性があります。[79]異形質同種交配は、遺伝子表現型の類似性の推定値を膨らませる可能性があります。[80]
ファインマッピング
GWAS 用に設計されたジェノタイピング アレイは、連鎖不平衡を利用して、変異体のサブセットをジェノタイピングすることでゲノム全体をカバーします。このため、報告された関連変異体が実際の原因変異体である可能性は低くなります。関連領域には、広い領域にまたがり、さまざまな遺伝子を包含する数百の変異体が含まれる場合があり、GWAS 遺伝子座の生物学的解釈が難しくなります。ファイン マッピングは、これらの関連変異体のリストを、原因変異体を含む可能性が最も高い信頼できるセットに絞り込むプロセスです。
ファイン マッピングには、関連する領域のすべての変異が遺伝子型決定または代入されていること (高密度のカバレッジ)、非常に厳格な品質管理による高品質の遺伝子型、および相関の高いシグナルを分離するのに十分な大規模なサンプル サイズが必要です。ファイン マッピングを実行するにはいくつかの異なる方法があり、すべての方法で、その遺伝子座の変異が原因であるという事後確率が生成されます。要件を満たすのが難しい場合が多いため、これらの方法がより一般的に適用されている例はまだ限られています。
参照
- 関連マッピング
- トランスクリプトームワイド関連研究
- 疫学
- 遺伝的多様性
- 遺伝子と環境の相互作用
- ゲノミクス
- 連鎖不平衡
- 分子疫学
- 多遺伝子スコア
- 集団遺伝学
- 遺伝疫学
- 共通疾患-共通変異仮説
- マイクロバイオーム全体の関連研究
- 保全生物学
- ゲノムワイド関連研究から生成された結果を解釈するのに役立つように設計されたWGAViewerツール
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ゲノムワイド関連研究に関連するメディアがあります。
- omicX の遺伝子型-表現型相互作用ソフトウェア ツールとデータベース[永久リンク切れ ]
- ゲノムワイド関連研究の解析のための統計的手法 [ビデオ講義シリーズ]
- 全ゲノム関連研究 —国立ヒトゲノム研究所による
- GWAS Central — 概要レベルの遺伝的関連性の発見の中央データベース
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