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| エイリアス | CFH、AHUS1、AMBP1、ARMD4、ARMS1、CFHL3、FH、FHL1、HF、HF1、HF2、HUS、補体因子H | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 134370; MGI : 88385; HomoloGene : 20086; GeneCards : CFH; OMA :CFH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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因子H（FH）は、補体活性化ファミリーの調節因子のメンバーであり、補体制御タンパク質です。これは、ヒト血漿中を循環する（典型的な濃度は1ミリリットルあたり200〜300マイクログラム[5] [6] [7] ）大きな（155キロダルトン）可溶性糖タンパク質です。その主な機能は、補体系の代替経路を制御し、補体系が病原体やその他の危険物質に向けられ、宿主組織が損傷しないようにすることです。因子Hは、因子Iを介したC3b切断の補因子活性と、代替経路のC3転換酵素であるC3bBbに対する分解促進活性の両方を持ち、自己細胞と表面での補体活性化を制御します。因子Hは、細菌やウイルスの表面ではなく、自己細胞と自己表面に保護作用を発揮します。しかし、重要な例外もあります。例えば、細菌性病原体である 髄膜炎菌（髄膜炎菌とも呼ばれる）です。 このヒト病原体は、ヒトFHをリクルートし、代替経路をダウンレギュレーションするメカニズムを進化させています。[8] FHが結合すると、細菌が血流中で増殖し、病気を引き起こします。[9]
H因子が自己細胞および自己表面に対して保護作用を発揮する能力は、H因子がC3切断または分解促進活性の補因子として、より低い活性またはより高い活性の立体構造をとる能力を持っていることの結果であると考えられています。[10]低活性立体構造は溶液中の主な形態であり、液相増幅を制御するのに十分です。より活性な立体構造は、H因子がグリコサミノグリカン（GAG）やシアリン酸 に結合したときに誘導されると考えられています。これらは一般に宿主細胞上に存在しますが、通常は病原体表面には存在しません。これにより、自己表面が保護され、異物表面での補体固定が衰えることなく進行します。[11] [12]
構造
この分子は、短いリンカー（3〜8個のアミノ酸残基）で互いに結合し、頭から尾まで伸びた形で配置された20個の補体制御タンパク質（CCP）モジュール（ショートコンセンサスリピートまたはスシドメインとも呼ばれる）で構成されています。各CCPモジュールは、1-3、2-4の配置でジスルフィド結合した4つのシステイン残基と、ほぼ不変のトリプトファン残基の周りに構築された疎水性コアを含む約60個のアミノ酸で構成されています。CCPモジュールには1〜20の番号が付けられています（タンパク質のN末端から）。CCP 1〜4とCCP 19〜20はC3bと結合し、CCP 7とCCP 19〜20はGAGとシアリン酸に結合します。[13]現在までに、CCP 1～3、[14] CCP 5、[15] CCP 7、[16] CCP 10～11およびCCP 11～12、[17] CCP 12～13、[18] CCP 15、CCP 16、[19] CCP 15～16、[20] CCP 18～20、[21]およびCCP 19～20の原子構造が決定されています。[22] [23] GAG模倣体スクロースオクタ硫酸塩に結合したCCP 6～8、[24] C3bと複合体を形成したCCP 1～4 [25]およびC3d（C3bのチオエステルドメインに相当）と複合体を形成したCCP 19～20（C3bのチオエステルドメインに相当）[26] [27] の原子構造も決定されています。完全なH因子の原子分解能構造はまだ決定されていないが、低解像度技術はそれが溶液中で元に戻る可能性があることを示している。[28] 現在までに得られた情報によると、CCPモジュール1〜4はH因子の補因子および崩壊促進活性に関与しており、自己/非自己の識別は主にCCPモジュール7へのGAGの結合および/または19〜20へのGAGまたはシアリン酸の結合を介して起こる。[28] [29]
臨床的意義
補体の調節において因子 H が果たす中心的な役割のため、異常な因子 H 活性から生じる臨床的影響は数多くあります。因子 H が過剰に活性化すると、病原性細胞に対する補体活性が低下し、微生物感染に対する感受性が高まります。因子 H が不活性になると、健康な宿主細胞に対する補体活性が高まり、自己免疫疾患を引き起こします。したがって、補体因子 H 遺伝子 (CFH) のまれな変異や一般的な一塩基多型(SNP) が病理を引き起こすことが多いのは驚くことではありません。さらに、因子 H やその他の補体調節因子の補体阻害活性は、病原体が毒性を高めるためによく使用されます。
加齢黄斑変性
2005年、いくつかの独立した研究グループが、CFHのSNPを特定しました。このSNPはタンパク質の変化p.Y402Hをもたらし、ヨーロッパ人の約3分の1にみられる加齢黄斑変性症（AMD）のリスク要因です。 [30]対立遺伝子頻度は集団によって大きく異なりますが、Y402Hは一貫してAMDの発症と進行に関連付けられています。[30] ホモ接合体はAMDとの関連のオッズが約7倍高く、ヘテロ接合体はこの疾患との関連のオッズが2～3倍高くなります。[30]このSNPはH因子のCCPモジュール7に位置し、H因子タンパク質が網膜組織の炎症部位に局在する能力（例えば、ポリアニオンやペントラキシンによる）や補体や免疫細胞の活性化を制御する能力に影響を与えることが示されています。[30]このSNPは、CCP1～7のみからなるH因子の選択的スプライシングバージョンであるH因子様タンパク質1の機能にも影響を及ぼすことが示されており、眼内補体調節においてより大きな役割を果たすと考えられています。[30]しかし、CFHにおいて個人のAMDリスクに最も大きな影響を及ぼす遺伝子変異は、補体の代替経路の影響を弱める役割を持つCCP1～4に影響を及ぼすことが示されています。[30] CFHにおけるまれな機能的コーディング変化であるp.R1210Cは、H因子の機能的欠乏をもたらし、黄斑変性および補体媒介性腎疾患のリスクを大幅に高めます。[30] [31]
補体活性化遺伝子座の他の遺伝子、例えば補体因子H関連遺伝子や、他の補体タンパク質（例えば因子I、C2/因子B、C3）の変異も、AMDリスクの増加と関連している。[30]現在の理論では、補体の調節異常がAMDにおける慢性炎症の主要な要因であると考えられている。[30]
非典型溶血性尿毒症症候群
溶血性尿毒症症候群（HUS）は、微小血管性溶血性貧血、血小板減少症、急性腎不全を伴う疾患である。後天性（例えば、志賀毒素産生性大腸菌の感染後）または遺伝性（非典型溶血性尿毒症症候群、aHUS としても知られる）のいずれかである可能性がある。aHUS は、補体系、特に因子 H の遺伝子の変異と強く関連している。 [30] AMD および C3 糸球体症（別の補体介在性腎疾患）が主に N 末端（CCP 1 ～ 4）の変異と関連しているのとは対照的に、因子 H の素因となる変異は主にタンパク質の C 末端（CCP モジュール 19 および 20）に影響し、[30]腎組織への付着および補体成分とその下流エフェクターの調節に関与していることが示された。[30] [32] [33]
統合失調症
免疫応答の変化は、統合失調症を含む多くの神経精神疾患の発症に関与している。最近の研究では、補体系の変化（代替補体経路の過剰活性化につながるものを含む）が統合失調症の原因となる可能性があることが示唆されている。例えば、CFH SNP rs424535（2783-526T>A）は統合失調症と正の関連があった。[34]
虚血性脳卒中
rs800292(184G>A)SNPは脳卒中と正の相関関係にあり、CFH遺伝子のrs800912マイナーアレルは虚血性脳卒中の危険因子として考えられる可能性があることが判明した。[34]
病原体によるリクルート
補体から細胞を守る上で因子 H が中心的な役割を果たしていることを考えると、いくつかの重要なヒト病原体が因子 H をリクルートするメカニズムを発達させてきたことは驚くには当たらない。病原体による因子 H のリクルートは補体攻撃に対する大きな抵抗力を与え、その結果毒性が増す。因子 H をリクルートすることが示されている病原体には、アスペルギルス属、ボレリア・ブルグドルフェリ、B. ダットニー、B.リカレンティス、カンジダ・アルビカンス、[35] 野兎病菌、インフルエンザ菌、淋菌、[36] 髄膜炎菌、肺炎球菌、[10]および化膿連鎖球菌[37]などがある。
グラム陰性細菌B. burgdorferiには、CRASP-1、CRASP-2、CRASP-3、CRASP-4、CRASP-5という5つのH因子結合タンパク質があります。[38]各CRASPタンパク質はプラスミノーゲンにも結合します。[38]世界中のCFH変異体の対立遺伝子頻度は、感染症による選択圧を反映している可能性があります。[30]
インタラクション
因子Hは、他の補体タンパク質や因子の中でも特に補体成分3と相互作用し、特に補体の代替経路の調節につながることが示されています。 [30] [39] [40]
組み換え生産
生物学的に活性な因子Hは、分子農業と呼ばれるプロセスで、ラルフ・レスキと同僚によって苔バイオリアクターで生産されました[41] 。酵母発現宿主ピキア・パストリスで発現した合成コドン最適化遺伝子を使用して、治療目的に適した大量の生物学的に活性なヒト因子Hが生産されました[42]。
治療薬としての可能性
加齢黄斑変性
ジェミニ・セラピューティクス社は、マサチューセッツ州を拠点とする精密医療企業で、疾患のより深い理解を通じて新しい治療法の開発に注力しています。ジェミニは、ヒト因子Hの生物学的活性に基づき、ドライAMDの治療薬として組み換えヒト因子Hタンパク質GEM103を開発しています。ジェミニは最近、高リスク遺伝子変異を持つドライ型加齢黄斑変性症（AMD）患者を対象としたGEM103の第2a相試験への登録が完了したことを発表しました。トップラインデータは2021年上半期に発表される予定です。
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外部リンク
- 非典型溶血性尿毒症症候群に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の高密度沈着疾患/膜性増殖性糸球体腎炎 II 型に関するエントリ
- 非典型溶血性尿毒症症候群に関する OMIM のエントリ
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の補体 + 因子 + H