Loading article…
AMPA受容体陽性アロステリックモジュレーターは、中枢神経系で最も速いシナプス神経伝達を媒介するイオンチャネル型グルタミン酸受容体の一種であるAMPA受容体（AMPR）の陽性アロステリックモジュレーター（PAM）です。[1]
医療用途
AMPAR PAMは、前臨床モデルにおいて、認知機能や記憶力を高め、抗うつ薬のような効果を発揮することが示されています。認知障害（統合失調症の認知症状、軽度認知障害など）、認知症（アルツハイマー病など）、うつ病などの治療に医療用途が期待されています。 [1] [2]これらは、低影響の増強剤と高影響の増強剤に大別され、高影響の増強剤は、AMPAR活性化を比較的強力に増加させることができます。[3]ただし、高影響のAMPAR PAMは、オルソステリックAMPAR活性化剤（活性型/グルタミン酸部位作動薬）と同様に、十分に高い用量で運動協調障害、けいれん、神経毒性を引き起こす可能性があります。[2]
AMPARは脳内で最も多く発現している受容体の1つであり、中枢神経系（CNS）における高速興奮性アミノ酸神経伝達の大部分を担っています。 [4] CNSにおけるAMPARの広範な影響を考慮すると、疾患に関与するAMPARを選択的に標的とすることは困難であり、AMPARの全体的な増強は許容できないレベルの毒性を伴う可能性があると考えられています。[4] [1]このため、AMPAR活性化剤の医療への応用の実現可能性には疑問が投げかけられています。[1]しかし、それでも低用量のAMPAR活性化剤は有用である可能性があり、アゴニストとは異なり、異なるサブユニット構成のAMPARサブポピュレーションに選択性を示すAMPAR PAMは、医療用途でより大きな可能性を秘めている可能性があります。[4] [1]
薬理学
AMPAR PAM は、AMPAR 複合体の1 つ以上のアロステリック部位に結合し、受容体を活性化します。 [4]オルソステリック (活性/グルタミン酸) 部位 AMPAR 活性化剤 (別名 AMPAR アゴニスト) とは異なり、AMPAR PAM はグルタミン酸の存在下でのみ AMPAR シグナル伝達を活性化するため、受容体を直接/それ自体で活性化することはありません。[4]さらに、AMPAR アゴニストはすべての AMPAR を活性化しますが、AMPAR PAM は AMPAR の特定のサブポピュレーションに対して選択性を示すことができます。[4]これは、AMPAR がさまざまなサブユニットのさまざまな組み合わせで構成されており、アロステリック部位がサブユニットの組み合わせによって異なるためです。[4]
AMPAR PAMは、結合部位とAMPAR活性化への影響に基づいて、低影響（タイプI）と高影響（タイプII）の2つのタイプに大別できます。[5]低影響AMPAR PAMには次の基準があります：[5]
- 興奮性シナプス後電位（fEPSP）の半値幅にほとんど影響を与えない、または全く影響を与えない。
- AMPAR複合体のシクロチアジド部位に実質的に結合しない。
- 脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を誘導しない
高影響力AMPAR PAMには以下の基準がある：[5]
- fEPSPの半値幅を大幅に変更/増加させる。
- AMPAR複合体のシクロチアジド部位に実質的に結合し、
- BDNFの発現を誘導する
低影響のAMPAR PAMはAMPARの不活性化（チャネルの閉鎖）のみを減少させてシナプス電流を増大させるのに対し、高影響のAMPAR PAMは不活性化と脱感作の両方を減少させてシナプス電流を増強し延長させる。[3]低影響のAMPAR PAMはAMPAR電流にわずかな影響しか与えないのに対し、高影響のAMPAR PAMはAMPAR作動薬に似た効果があり、強力な増強効果を生み出すことができる。[6] [7] AMPAR作動薬と同様に、高影響のAMPAR PAMも十分に高い用量でけいれんや神経毒性を引き起こす可能性がある。[2]逆に、低影響のAMPAR PAMには副作用がほとんどない。[6]
薬物の種類とリスト
化学構造による
AMPAR PAMにはいくつかの主要な化学クラスがある: [8] [4]
- ベンザミドおよび関連化合物（アンプカインまたはCX化合物とも呼ばれ、主にベンゾイルピロリジン）– 1-BCP（BA-14）、CX-516（アンプレックス、BDP-12、BA-74、ORG-24292、SPD-420）、CX-546、CX-554（BDP-20）、CX-614、ファランパトール（CX-691、ORG-24481、SCH-900460）、CX-717、CX-929、CX-1501、トゥルランパトール（S-47445、CX-1632）、CX-1739、CX-1796、CX-1837、CX-1942、CX-2007、CX-2076、ORG-26576、S-70340
- ベンゾチアジアジド– BIIR-777、シクロチアジド、ジアゾキシド、ヒドロクロロチアジド（HCTZ）、IDRA-21、S-18986
- ビアリールプロピルスルホンアミドおよび関連化合物 – LY-392098、LY-404187、LY-450108、ミバンパトール（LY-451395）、LY-4516146、LY-503430、PEPA、PF-04778574、ペサンパトール（BIIB-104、PF-04958242）、CMPDA、CMPDB、(R,R)-PIMSD
- ラセタムおよび関連化合物（非常に弱い） -アニラセタム、ピラセタム、トラニューロシン（NA-831）、その他
- その他: PF-04701475、ペサンペーター(BIIB-104; PF-04958242)、GVS-111、オサヴァンペーター(TAK-653)。[9]
これらのクラスは、アロステリック部位特異性、効力、影響（すなわち、低対高）、および異なるサブユニットからなるAMPAR集団に対する選択性を含む、相異なる特性を有する。[8] [4]すべてのビアリールプロピルスルホンアミドは高影響AMPAR PAMであるのに対し、アンパキンの大部分は低影響AMPAR増強剤である。[10]ビアリールプロピルスルホンアミドは非常に強力であり、アンパキンおよびシクロチアジドよりも1,000倍強力である。[10]
衝撃によって
AMPAR PAMはAMPAR活性化への影響によって大まかに分類できる: [5] [3] [11]
- 低影響（タイプ I）：アニラセタム、CX-516（アンパレックス、BDP-12、BA-74、ORG-24292、SPD-420）、CX-614、CX-717、CX-929、CX-1739、ファランパトール（CX-691、ORG-24481、SCH-900460）、ORG-24448、ピラセタム
- 高影響（タイプ II）：CX-701、CX-1837、CX-1846、LY-404187、LY-451646、ミバンパトール（LY-451395）、ORG-26576、ペサンパトール（BIIB-104、PF-04958242）、PF-4778574、トゥルランパトール（S-47445、CX-1632）
参照
参考文献
- ^ abcde Lee K、Goodman L、Fourie C、Schenk S、Leitch B、Montgomery JM (2016)。「神経疾患の治療標的としてのAMPA受容体」。治療標的としてのイオンチャネル、パートA。タンパク質化学と構造生物学の進歩。第103巻。pp. 203–61。doi : 10.1016/ bs.apcsb.2015.10.004。ISBN 9780128047941. PMID 26920691。
{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ) - ^ abc Ranganathan M, DeMartinis N, Huguenel B, Gaudreault F, Bednar MM, Shaffer CL, et al. (2017年11月). 「AMPA受容体増強剤PF-04958242による健常者におけるケタミン誘発性言語学習および記憶障害の軽減」分子精神医学. 22 (11): 1633–1640. doi :10.1038/mp.2017.6. PMID 28242871. S2CID 3691566.
- ^ abc Roberts BM、Holden DE、Shaffer CL、Seymour PA、Menniti FS、Schmidt CJ、他 (2010 年 9 月)。「非ヒト霊長類認知機能障害モデルにおける AMPA 増強剤によるケタミン誘発性ワーキングメモリ障害の予防」。 行動脳研究。212 (1): 41–8。doi : 10.1016 /j.bbr.2010.03.039。PMID 20347881。S2CID 9432930 。
- ^ abcdefghi Black MD (2005 年 4 月). 「AMPA ポジティブ モジュレーターの治療効果と AMPA 受容体サブユニットとの関係。前臨床データのレビュー」. Psychopharmacology . 179 (1): 154–63. doi :10.1007/s00213-004-2065-6. PMID 15672275. S2CID 5869366.
- ^ abcd US 9700596、Carmichael, Stanley T & Clarkson, Andrew N、「脳卒中後の運動回復を媒介する局所的に放出される成長因子」、2017-06-21発行、カリフォルニア大学理事会に譲渡
- ^ ab Lorier AR、 Funk GD 、 Greer JJ (2010 年 1 月)。「ラット舌下神経運動ニューロン活動の麻薬誘発抑制とアンパカイン療法によるその反転」。PLOS ONE。5 ( 1 ) : e8766。Bibcode : 2010PLoSO ...5.8766L。doi : 10.1371/journal.pone.0008766。PMC 2808240。PMID 20098731。
- ^ US 2010069377、Simmons、Danielle、Lynch、Gary、「AMPA型グルタミン酸受容体を正に調節する化合物による女性の性的機能不全の治療」、2010年3月18日発行、カリフォルニア大学理事会に譲渡
- ^ ab Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). 「認知機能向上薬（向知性薬）。パート1：受容体と相互作用する薬物」。アルツハイマー病ジャーナル。32 （4）：793–887。doi ：10.3233/ JAD -2012-121186。PMID 22886028 。
- ^ Gudasheva TA、Grigoriev VV、 Koliasnikova KN、Zamoyski VL、Seredenin SB（2016年11月）。「神経ペプチドシクロプロリルグリシンはAMPA受容体の内因性正の調節因子である」。Doklady 。生化学と生物物理学。471 （1 ）：387–389。doi ：10.1134 / s160767291606003x。PMID 28058675。S2CID 11453708 。
- ^ ab Jordan GR (2007). CNSにおける2つの新規アンパカインの機能的効果の調査（博士論文）. エディンバラ医科大学. hdl :1842/1946.
- ^ Monti B, Contestabile A (2009 年 6 月). 「記憶増強薬: 分子的観点」. Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 9 (7): 769–81. doi :10.2174/138955709788452621. PMID 19519502.